Imunogenética da esclerose múltipla o papel dos genes CCR5 e GSTT1

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Troncoso, Lian Lopes
• Orientador(a): Chies, Jose Artur Bogo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Esclerose múltipla; Glutationa S-transferase T1; Quimiocinas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/198899

A esclerose múltipla é uma doença inflamatória multifatorial que afeta o sistema nervoso central. Sua patogênese não é completamente compreendida, mas os aspectos principais da doença são a inflamação e a neurodegeneração, os danos causados pela resposta imunológica contra componentes da bainha de mielina causam déficit na propriedade de condução dos impulsos nervosos pelos axônios. A forma remitente recorrente é configurada por ataques agudos seguidos de recuperação completa ou incompleta dos indivíduos após um curto período de tempo, enquanto a forma progressiva é definida pela progressão dos sintomas e declínio gradual das funções neurais, geralmente envolvendo as mesmas áreas do SNC que eram afetadas na fase recorrente da doença. Diversos fatores têm sido relacionados ao desenvolvimento e à distribuição geográfica da EM no mundo como radiação ultravioleta, aspectos socioculturais e demográficos, estilo de vida e hábitos pessoais. A inflamação durante a EM afeta apenas o SNC, sugerindo fortemente que células T e B são recrutadas seletivamente para resposta direcionada a um antígeno específico expresso somente no SNC. A produção de citocinas inflamatórias por essas células promove a exacerbação da inflamação, recrutando novas células que atravessam a barreira hematoencefálica com a participação de quimiocinas. Populações de células Th1 no líquido cefalorraquidiano expressam amplamente CCR5 em suas membranas. Além disso, CCR5 também é altamente expresso em macrófagos/micróglia, células T CD8 e monócitos presentes no sítio da inflamação na EM. Como a perda de função desse receptor está potencialmente associada com a redução da infiltração de linfócitos no SNC, este trabalho teve como alvo avaliar os possíveis papéis do CCR5 no desenvolvimento da esclerose múltipla, analisando aspectos genéticos e clínicos nos pacientes para comparar com grupo controle (estudo caso/controle). Para isso, 261 pacientes e 435 indivíduos saudáveis foram genotipados para CCR5Δ32. As frequências alélicas e genotípicas dos pacientes foram comparadas com as dos controles, e entre os pacientes de acordo com a forma clínica e a severidade da doença (através do EDSS e MSSS). Nossos resultados indicaram que a deleção CCR5Δ32 contribui como um fator de proteção contra o desenvolvimento e progressão da esclerose múltipla em Euro-descendentes no Brasil. Além disso, as respostas inflamatórias elevam a produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio pelos macrófagos ativados e micróglia, que 13 produzem aos neurônios e contribuem para a sinaptopatia e atrofia neuronal. Além disso, o estresse oxidativo está relacionado à perda da integridade da barreira hematoencefálica e invasão dos linfócitos ao SNC. As Glutationas S-Transferases são enzimas detoxificantes de fase II que possuem múltiplos papéis biológicos, sendo necessárias para a proteção das células contra estresse oxidativo. Portanto, este trabalho também avaliou os possíveis papéis da Glutationa S-Transferase T1 no desenvolvimento da esclerose múltipla, para isso, foram genotipados 246 pacientes e 328 indivíduos saudáveis para deleção do alelo GSTT1 e os dados foram comparados (estudo caso/controle). Além disso, a deleção foi analisada em relação à severidade e progressão da doença. Nossos dados não indicaram relação entre a deleção do alelo com risco à esclerose múltipla e com a severidade da doença.