Potencial envolvimento da metilação de histonas com o mecanismo fisiopatológico da depressão maior - Silva, Lucas dos Santos da (2020)
O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma patologia psiquiátrica grave e multifatorial. Avanços científicos vêm demonstrando que fatores ambientais, como o estresse, tem importante influência na etiologia da TDM. Em estudos pré-clínicos, o Estresse Crônico Moderado e Imprevisível (ECMI) é um modelo animal com alto potencial translacional, que mimetiza situações que os seres humanos podem experimentar cotidianamente, tornando-se relevante para ampliar os estudos no campo do TDM. Atualmente, estudos indicam que ativação de fatores epigenéticos podem estar envolvidos com o sistema glutamatérgico no TDM. As histonas estão sujeitas a uma complexidade de modificações epigenéticas, como por exemplo, a metilação. Esta, pode alterar a interação núcleo-histona, o que acaba por influenciar a expressão gênica. Nesta perspectiva, mesmo que alguns estudos já tenham sido realizados, uma investigação pormenorizada considerando o modelo de TDM do ECMI e as possíveis modificações na histona 3 lisina 4 trimetilada (H3K4me3), H3K9me3, H3K27me3, H3K36me3 e H3K79me3 se fazem necessário. Desta maneira, esta dissertação teve como objetivo geral, investigar modificações epigenéticas em resíduos de lisina da histona 3 que podem estar relacionadas com genes astrocitários e neuronais em ratos Wistar submetidos ao ECMI. Para isto, foram utilizados 29 ratos Wistar, sendo 8 controles e 21 submetidos ao ECMI durante 42 dias. Posterior ao ECMI, foram realizados testes comportamentais e em seguida, os animais foram eutanasiados para a retirada do sangue, medula óssea femural, córtex, hipotálamo e hipocampo, os quais foram utilizados em técnicas para verificar possível dano ao DNA, estado de cromatina, padrão de trimetilação das lisinas específicas e expressão gênica. A partir dos resultados comportamentais, foi possível subdividir o grupo dos animais que foram submetidos ao ECMI em animais com comportamento tipo-depressivo e resilientes ao estresse. Quando avaliamos as alterações na H3, verificamos que as modificações H3K4me3, H3K9me3, H3K27me3 e H3K36me3 possuíam um padrão de trimetilação tecido-específico. Ainda, analisamos a expressão de genes astrocitários e neuronais e observamos diferença de expressão tecidoespecífico também. Desta maneira, observamos que a H3K27me3 e H3K9me3 podem estar relacionadas com a regulação da homeostase de glutamato em animais tiporesilientes e tipo-depressivo enquanto, a H3K4me3 e H3K36me3 com o aumento da neurogênese e neurodiferenciação nos animais com o fenótipo tipo-resiliente. Por fim, concluímos que as modificações epigenéticas podem estar envolvidas com o desenvolvimento do fenótipo tipo-depressivo interagindo com os transportadores de glutamato e que o fenótipo tipo-resiliente pode ser desenvolvido por um aumento de neurogênese que pode proporcionar um equilíbrio da homeostase glutamatérgica.