Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) da quetiapina nanoencapsulada em modelo animal de esquizofrenia - Carreño, Fernando Olinto (2019)
A esquizofrenia (SCZ) é uma condição psiquiátrica debilitante que afeta aproximadamente 1% da população mundial. A alta variabilidade observada na resposta crônica ao tratamento da SCZ pode estar relacionada a disfunções da barreira hematoencefálica (BHE) que impactam no transporte de fármacos antipsicóticos (APD) para o sistema nervoso central (SNC). Com base na hipótese que a redução na penetração cerebral de fármacos para o SNC em pacientes com SCZ poderia estar associada à resistência à farmacoterapia foram desenvolvidas nanocápsulas poliméricas de núcleo lipídico (LNC) visando melhorar o delivery de APD para o cérebro. Buscando aumentar a compreensão do papel deste tipo de nanocarreador polimérico na disposição de fármacos para o SNC, nesta tese desenvolvemos um modelo farmacocinético/farmacodinâmico populacional (popPK/PD) capaz de descrever as alterações na farmacocinética plasmáticas e na distribuição cerebral da quetiapina (QTP) e nos níveis extracelulares corticais de dopamina após administração do fármaco em solução (FQ) ou nanoencapsulado (QLNC) a ratos machos e fêmeas hígidos e com SCZ experimental (SCZ-like). QLNC (1 mg/mL) foram obtidas por nanoprecipitação e apresentaram tamanho médio de 166 ± 39 nm, baixo índice de polidispersão (< 0,15) e alta eficiência de encapsulação (93 ± 1,38%). O modelo neurodesenvolvimental de SCZ induzido pela administração de ácido poliinosínico-policitidílico [poli(i:c)] a ratas prenhas foi utilizado para obter os animais com SCZ experimental. Ratas Wistar prenhas (GD15) receberam diferentes doses i.v bolus de poli(i:c). Déficits comportamentais na prole adulta (PND75) foram avaliados pelos testes de labirinto em cruz elevado (EPM), inibição de sobressalto por pré-pulso (PPI) e hiperlocomoção induzida pelo MK-801 em comparação à prole de fêmeas prenhas (GD15) que receberam volume equivalente de solução salina estéril (animais hígidos). Ratos SCZ-like foram tratados com FQ e QLNC havendo restauração dos déficits apresentados no PPI apenas quando o fármaco nanoencapsulado foi utilizado. Para a investigação PK amostras de plasma e microdialisado cerebral (hipocampo ventral – HIP e córtex pré-frontal medial - mPFC) foram coletadas de machos e fêmeas hígidos e SCZ-like após administração intravenosa de FQ (5 e 10 mg / kg) ou QLNC (5 mg/kg). Observou-se uma redução significativa da exposição cerebral livre à QTP quando ratos SCZ-like foram administrados com FQ em comparação com animais hígidos. Utilizando modelagem farmacocinética populacional (popPK), um modelo semi-mecanístico capaz de descrever a farmacocinética plasmática e a distribuição cerebral da QTP administrada como FQ a animais hígidos e SCZ-like foi desenvolvido. O transporte bidirecional da QTP através da BHE foi parametrizado como CLin e CLout. Animais SCZ-like apresentaram uma redução significativa no transporte através da BHE (CLin: 0,019 L/h/Kg e CLout: 0,017L/h/Kg) em comparação com animais naïve (CLin: 0,045 L/h/Kg e CLout: 0,023 L/h/kg). Além disso, demonstrou-se que quanto pior o desempenho do animal no PPI, mais comprometido está o transporte de influxo de QTP através da BHE, indicando que a penetração de APD como a QTP está diminuida na SCZ e pode contribuir para a resistência observada ao tratamento farmacológico da doença. Aumento da exposição cerebral à QTP foi observado em animais SCZ-like quando QLNC foi administrada. O modelo popPK foi então expandido para descrever as diferentes características da QLCN: liberação da QTP in vivo do nanocarreador no plasma (KrelFAST: 0,261 h-1 e KrelSLOW: 0,00047 h-1) e mecanismo de distribuição da QTP para os tecidos e cérebro governado pelo nanocarreador (CLin,nano: 0,067 L/h/kg). Para investigação da PD um método bioanalítico versátil por CLAE-MS/MS foi desenvolvido e validado para determinação simultânea de monoaminas (MNT): dopamina (DA), ácido 3-4-diidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovanílico (HVA), serotonina (5-HT) e ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA) em amostras de microdialisado cerebral. O método foi aplicado para monitorar as alterações de concentração de MNT em amostras de dialisado obtidas do mPFC de prole de animais hígidos e SCZ-like antes e após a administração de QTP 5 mg/kg i.v. bolus (FQ e QLNC). Alterações na linha de base da DA após administração do fármaco não foram significativas em animais SCZ-like administrados com FQ. Quando ratos SCZ-like receberam QLNC, observou-se um aumento dos níveis de DA semelhantes aos observados em animais hígidos. Modelo de resposta indireta semi-mecanístico popPK/PD desenvolvido permitiu entender como FQ e QLNC afetam as concentrações extracelulares de DA. Um aumento de cerca de três vezes de no valor de EC50 (1,75 ng/mL para 4,97 ng/mL) para a QTP foi observado em ratos SCZ-like em comparação com animais hígidos. QLNC não alterou os parâmetros PD, pois não foram observadas alterações no EC50 após administração dessa formulação. No entanto, como a LNC modula a exposição cerebral à QTP foi observado um aumento dos níveis de DA no mPFC mostrando a importância do componente farmacocinético na variabilidade do tratamento farmacológico da SCZ. A abordagem presente nesta tese é útil para entender possibilidades e limitações dessas nanoformulações no delivery cerebral de fármacos, permitindo utilizar dessa estratégia para melhorar o tratamento farmacológico da SCZ.