Síntese e avaliação farmacológica de kavalactonas e análogos, candidatos a protótipos de fármacos ansiolíticos - Claudino, Thiago de Souza (2009)
A diversidade química dos produtos naturais é utilizada atualmente no planejamento de fármacos. A kava-kava (Piper methysticum Forst) é uma planta que possui diversos efeitos farmacológicos, principalmente ansiolíticos, sendo estes atribuídos à presença de kavalactonas. O objetivo deste trabalho foi realizar a síntese de kavalactonas e análogos e submetê-los a uma triagem farmacológica para identificação de candidatos a protótipos de fármacos ansiolíticos. Através de uma reação de condensação aldólica foram obtidos três análogos do tipo 4-hidroxi-d- valerolactona, com rendimentos de 70 a 90%. Estes foram submetidos a uma reação de O-metilação, gerando duas kavalactonas e um análogo do tipo aril-a-pirona, com rendimentos de 68 a 86%. Estudos para a obtenção de análogos substituídos do cinamaldeído, para posterior emprego na síntese de análogos da kavaína, foram realizados, sem sucesso, empregando-se condensação aldólica e reações de redução e oxidação. Das substâncias sintetizadas, quatro delas foram submetidas ao modelo do labirinto em cruz elevado, na dose de 30 mg/kg i.p.: LaSOM 1 (análogo não O-metilado da kavaína), LaSOM 29 (kavaína), LaSOM 40 (análogo da kavaína sem grupo etileno unindo os anéis) e LaSOM 76 (diidrokavaína). LaSOM 76 aumentou o número de entradas e tempo de permanência no braço aberto, enquanto LaSOM 1 reduziu o número de entradas no braço fechado e aumentou o tempo de permanência no braço aberto. LaSOM 1 e LaSOM 76 não alteraram a atividade locomotora espontânea. LaSOM 76 não alterou a latência e duração do sono induzidos por pentobarbital, enquanto dados anteriores do laboratório demonstraram que LaSOM 1 reduziu a latência. Nenhum das quatro substâncias (10 – 100 μM) inibiu a ligação de [3H]-flunitrazepam em membranas sinaptossomais de córtex cerebral de ratos. Concluiu-se que os métodos empregados para a síntese das lactonas planejadas foi adequado, porém não foi possível realizar a síntese de análogos do cinamaldeído. LaSOM 76 apresentou efeito do tipo ansiolítico no labirinto em cruz elevado, sem apresentar efeito hipnótico-sedativo. LASOM 1 parece ter um efeito ansiolítico menos evidente. Os efeitos observados não são mediados pela ligação ao sítio benzodiazepínico do complexo receptor GABAA.