Modulação glutamatérgica, controle da neuroinflamação e indução da sinaptogênese como mecanismos centrais no efeito antidepressivo rápido da (R)-cetamina : foco sobre novos alvos terapêuticos - Scotton, Ellen (2024)
A Depressão Maior (DM) é uma doença crônica e incapacitante, que apresenta elevadas taxas de resistência ao tratamento. Sua neurobiologia é complexa, e a exposição ao estresse sustentado representa um fator de risco importante na manifestação da doença. A cetamina, uma mistura racêmica de dois enantiômeros, (R)-cetamina e (S)-cetamina, é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) que manifesta propriedades antidepressivas em pacientes com Depressão Resistente ao Tratamento (DRT), apesar dos efeitos adversos inerentes ao seu uso. Em contrapartida, evidências pré-clínicas indicam que, dentre esses compostos, a (R)-cetamina exerce um efeito antidepressivo mais potente e duradouro, além de apresentar um perfil de segurança encorajador. Assim, os estudos desta tese tiveram como objetivo estudar os mecanismos subjacentes ao efeito antidepressivo rápido da cetamina racêmica e de seus enantiômeros, além de investigar os alvos moleculares associados à resposta ao tratamento com (R)-cetamina em ratos Wistar suscetíveis ao protocolo de estresse crônico variável (CVS). No primeiro capítulo conduzimos uma revisão narrativa, compilando os principais mecanismos da cetamina racêmica e de seus enantiômeros envolvendo o bloqueio dos NMDARs, subsequente ativação dos receptores alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazol propiônico (AMPARs) e de vias de sinalização intracelular que promovem a sinaptogênese, bem como discutimos os efeitos adversos destes fármacos, enfatizando o potencial terapêutico e melhor perfil de segurança da (R)-cetamina no manejo da DRT. No segundo capítulo, realizamos uma análise in silico, demonstrando que a (R)-cetamina regula diferencialmente alvos envolvidos na modulação microglial (receptores do fator de crescimento transformante beta tipo 1 (TGF-β1) e ligante do receptor ativador do fator nuclear-kappa B (RANKL)), e na sinaptogênese (cinase regulada por sinais extracelulares (ERK)). Por fim, no terceiro capítulo, o comportamento tipo-anedônico foi induzido em animais suscetíveis ao protocolo de CVS, os quais apresentaram expressão diminuída de galectina 1 (Gal-1) e do receptor neuronal de pentraxina (Nptxr), apontando para um possível prejuízo em processos biológicos modulados pela (R)-cetamina no capítulo 2. Por fim, identificamos uma assinatura molecular subjacente à resposta ao tratamento com (R)-cetamina. Os animais respondedores apresentaram nove proteínas diferencialmente expressas (DEPs), envolvidas na modulação de processos como estresse oxidativo, metabolismo energético, sinaptogênese, arborização dendrítica, neuroinflamação, expressão gênica e comprimento dos telômeros, convergindo para temas biológicos amplamente documentados na fisiopatologia da DM. Dentre as DEPs, foram identificadas a anexina 5 (Anxa5) e o regulador da via de sinalização TOR (Tiprl), alvo de rapamicina, reafirmando, respectivamente, o papel central da modulação da neuroinflamação e da sinaptogênese para a ocorrência da resposta antidepressiva à (R)-cetamina, em conformidade com evidências previamente discutidas nos capítulos anteriores. Ao nosso conhecimento, este é o primeiro trabalho a aplicar uma abordagem semântica associada à biologia de sistemas para identificação de biomoléculas envolvidas nos efeitos antidepressivos da cetamina e de seus enantiômeros, bem como é o primeiro a avaliar a resposta ao tratamento com (R)-cetamina apontando alvos subjacentes ao seu efeito antidepressivo rápido. Em suma, considerando o potencial terapêutico e perfil de segurança promissor da (R)-cetamina, nossos estudos evidenciam singularidades desse composto em relação à cetamina e à (S)-cetamina, lançando luz sobre novos possíveis alvos terapêuticos para o manejo da DRT.