Análise citogenética integrativa da região crítica 4p16.3 associada à síndrome de Wolf-Hirschhorn mecanismos relacionados à rearranjos croossômicos - Corrêa, Thiago (2018)
A ocorrência de rearranjos genômicos que afetam um mesmo segmento cromossômico sugerem a presença de mecanismos de recombinação envolvendo regiões cromossômicas críticas suscetíveis a alterações patogênicas. A deleção/duplicação parcial da região crítica 4p16.3 pode estar associada a doenças genômicas raras como a Síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS, OMIM 194190). Condição essa que ocorre devido à alteração de genes contíguos na região 4p16.3. A WHS apresenta um amplo espectro fenotípico, associado a um transtorno do desenvolvimento, alterações craniofaciais, deficiência de crescimento pré e pós-natal, deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento psicomotor grave, convulsão e hipotonia. Essa condição tem uma prevalência estimada de 1:50,000 nascimentos e tem sido relatada mais frequentemente em mulheres do que em homens (2:1). Este estudo teve como objetivo geral realizar uma caracterização citogenômica da região cromossômica 4p16.3 em indivíduos com suspeita clínica de síndrome de Wolf-Hirschhorn (WHS) através de uma análise integrativa utilizando diferentes abordagens metodológicas. Além disso, objetivamos classificar os tipos de alterações cromossômicas na região 4p16.3 detectados nas amostras estudadas; mapear os pontos de quebra cromossômicos na região 4p16.3; determinar a posição genômica da alteração; e determinar a relevância clínica dos genes envolvidos na manifestação da WHS Um perfil citogenômico foi estebelecido em 16 amostras biológicas de indivíduos com WHS por meio de métodos de citogenética classica e citogenética molecular, bem como por meio de análise de interação gênica utilizando-se ferramentas da biologia de sistemas. Esta pesquisa envolveu a investigação da organização cromossômica á partir da detecção de rearranjos cromossômicos na região 4p163 e do estudo sobre localização, estrutura, função e expressão de genes relacionados a WHS. Identificamos 16 alterações estruturais envolvendo a região 4p16.3. No total, foram mapeadas 12 deleções terminais 4p, 1 deleção intersticial 4p, 2 cromossomos em anel do cromossomo 4 e um derivativo do cromossomo 4 (der4), produto desbalanceado originado de uma translocação t(4;8)(p16.3;p23.1). As deleções envolvendo a região 4p16.3 apresentaram extensão variável, desde 3,7 Mb a 26 Mb. A determinação da região cromossômica de sobreposição comum (SRO) permitiu a identificação de sete genes candidatos (FGFR3, LETM1, WHSC1, NELF-A, C4orf48, NAT8L e POLN) relacionados à WHS. Baseando-se nos dados obtidos por meio da análise citogenômica e da análise de interação gênica, este trabalho propõe uma região de 330 kb na região 4p16.3 como envolvida na susceptibilidade à microcefalia e convulsões no contexto da sindrome de Wolf-Hirschhorn.