Avaliação do papel da família gênica EGF-CFC e suas vias gênicas de modulação nas perdas gestacionais recorrentes - Bremm, Joao Matheus (2019)
As Perdas Gestacionais Recorrentes (PGR) são definidas como duas ou mais perdas gestacionais consecutivas antes das 24 semanas de gestação. É uma condição de etiologia complexa que ocorre em cerca de 5% de todos os casais que tentam ter filhos. As PGR constituem uma condição reprodutiva que merece ser alvo de investigação, já que sua etiologia permanece desconhecida em aproximadamente 50% dos casos. Vários estudos avaliaram as causas genéticas da suscetibilidade às PGR. Nesse contexto, variantes nos genes da família EGF-CFC e suas vias de sinalização são fortes candidatas, já que esses genes desempenham um papel importante na implantação, na placentação, no reconhecimento embrio-materno e no desenvolvimento embrionário. A família gênica EGF-CFC é composta pelos genes TDGF1 (Cripto-1) e CFC1 (Cryptic) que são genes do desenvolvimento fundamentais para a angiogênese e o estabelecimento dos eixos corporais. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel desta família e suas vias de sinalização nas PGR. Para isso, múltiplas abordagens foram realizadas: análise de expressão usando dados secundários do banco de dados Gene Onibus Expression (GEO); análises in silico de predições funcionais e biologia de sistemas, e um estudo de caso-controle de discriminação alélica. Análises de expressão mostraram que existe uma diminuição na expressão de TDGF1 (Cripto-1) no endométrio (p=0.049) e de CFC1 (Cryptic) (p=0.015) na placenta de mulheres com PGR, o que mostra uma possível influência dessa família nas PGR. Para esclarecer os mecanismos pelos quais esses genes poderiam estar envolvidos na patogênese das PGR, análise de redes, ontologias e revisão da literatura, de forma conjunta, apontaram um forte associação entre essa família gênica e respostas celulares a TGF- β, c-Src/MAPK/AKT, Wnt/β-catenina, Notch, TNFα, IFNγ, IL-6 e hipóxia. Essas vias desempenham papel-chave durante a gestação, controlando a proliferação celular, a decidualização, a angiogênese, a apoptose, o reconhecimento embrio-materno, a implantação embrionária, a placentação, bem como o desenvolvimento embrionário de maneira geral. Alterações em qualquer uma dessas vias podem conduzir a uma perda gestacional. Para avaliar se variações nesses genes estão relacionadas às PGR, um escore de patogenicidade foi desenvolvido pelo nosso grupo e atribuído a cada variante. Essa análise indicou que a variante rs3806702 (c.-14+1429T>C) do gene TDGF1 (Cripto-1) e a variante rs201431919 (p.Arg47Gln) do gene CFC1 (Cryptic) são as que tem o maior efeito nas PGR. Realizamos, consecutivamente, um estudo de casocontrole com 149 casos de mulheres com PGR e 159 controles sem história de infertilidade, 10 PGR, com pelo menos duas gestações a termo. Quando comparamos as frequências alélicas e genotípicas dessas variantes entre os dois grupos, a diferença encontrada por nós não foi estatisticamente significativa. No entanto, quando uma variante do gene SMAD3 (rs17293443 ou c.207-19370T>C), já relacionada à fertilidade, foi genotipada nesses grupos, observamos uma associação entre essa variante e as PGR. Isto representa outra evidência que liga uma via (TGF-β) modulada pela família de genes EGF-CFC às PGR. Embora os mecanismos moleculares precisos ainda sejam desconhecidos, existem várias evidências que nos apontam para o envolvimento da família EGF-CFC nas PGR. Ainda, mais estudos sobre essa família gênica são necessários para elucidar os mecanismos precisos que influenciam a etiologia das PGR.