Aspectos moleculares emergentes relacionados ao gene TP53 e à síndrome de Li-Fraumeni : prevalência de variantes funcionais, modificadores de fenótipo e regulação por miRNAs

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Vieira, Igor Araújo
• Orientador(a): Prolla, Patrícia Ashton
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Síndrome de Li-Fraumeni; MicroRNAs; Genes modificadores
• Palavras-chave em Inglês: p53 protein; miRNAs
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250271

A Síndrome de Li-Fraumeni (SLF) é uma doença autossômica dominante caracterizada pelo risco aumentado de câncer de mama, sarcomas, tumores cerebrais e adrenocorticais (tumores centrais da SLF), bem como outras neoplasias em idade jovem em indivíduos portadores de variantes germinativas patogênicas (VGP) em TP53. Nas regiões Sul e Sudeste do Brasil, a VGP fundadora TP53 R337H está presente em 0,3% da população geral. Outra variante funcional no gene, rs78378222 (A>C), altera o sinal de poliadenilação e tem sido associada com risco para câncer em geral. Objetivos: Considerando a heterogeneidade clínica observada em portadores da VGP R337H e a importância dos miRNAs como reguladores de p53, os objetivos desta tese foram: (a) determinar a prevalência das variantes funcionais TP53 R337H e rs78378222 em pacientes com diferentes tipos de tumores da região Sul do Brasil; (b) atualizar a rede de miRNAs envolvida na regulação da via de p53; e (c) investigar o papel de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes de miRNAs (miRSNPs) que regulam indiretamente p53 como potenciais modificadores de fenótipo em portadores da variante R337H. Resultados: Dentre os principais achados podemos destacar: (a) identificação de uma baixa prevalência tanto de portadores da VGP fundadora R337H em amostras de adenocarcinoma de pulmão (análise somática; 1,2%), quanto da variante funcional rs78378222 em coortes de pacientes com adenocarcinomas de pulmão (análise somática; 1%) e próstata (análise germinativa; 0,65%), em comparação com achados prévios; (b) obtenção de uma rede atualizada contendo 26 genes da via de p53 e 238 interações miRNA-alvo validadas experimentalmente; e (c) seleção de miRSNPs funcionais relacionados a miR-605 (rs2043556 A>G) e miR-34 (rs4938723 T>C), permitindo identificar que, em portadores da R337H, o genótipo MIR605 rs2043556[G/G] está associado com a ocorrência de múltiplos tumores primários e pri-miR-34b/c rs4938723[C/C] associado com o desenvolvimento de tumores não-centrais da SLF. Conclusões: Em comparação com estudos anteriores, as prevalências das variantes funcionais de TP53 aqui obtidas sugerem que existem variações regionais e tumorespecíficas, enquanto os achados do papel dos miRSNPs no contexto da SLF mostram a importância da análise de genes de miRNAs reguladores da atividade de p53 como potenciais modificadores de fenótipo da doença.