Síntese de compostos derivados de agliconas triterpênicas com potencial atividade antimalárica - Silva, Gloria Narjara Santos da (2014)
A malária é uma doença infecciosa importante em países tropicais. A transmissão ocorre através da picada da fêmea do mosquito Anopheles que libera a forma esporozoítos de espécies de Plasmodium. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) cerca de 627 mil mortes ocorrem anualmente. São complicadores desta situação a crescente resistência das espécies de Plasmodium aos antimaláricos de uso convencial, o difícil controle do mosquito transmissor devido a falta de um inseticida eficaz e ausência de uma vacina. Considerando este panorama novos fármacos necessitam ser desenvolvidos que atendam aos requisitos de rápida eficácia, mínima toxicidade e baixo custo. Nosso grupo de pesquisa tem buscado a obtenção de novos antimaláricos através da modificação estrutural de compostos de origem natural. Como resultado foram obtidos derivados piperazínicos do triterpeno ácido ursólico (AU) através de farmacomodulação em C-28, com atividade frente a cepa cloroquina (CQ)-resistente FcB1 de Plasmodium falciparum (IC50 = 80 nM, superior à da CQ (IC50 = 130 nM). Visando dar continuidade na busca de novos compostos antimaláricos, este trabalho objetivou a obtenção dos triterpenos ácido betulínico (AB) e AU, seguido de modificação nas posições C-3 e C-28 para avaliação da atividade antimalárica. Assim, foram obtidas duas séries de derivados (série AB e série AU) totalizando 18 moléculas inéditas que possuem em C-3 substituintes ésteres com variações no tamanho e ramificação da cadeia de carbonos e presença de grupos com diferente eletronegatividade e polaridade. Seis novos derivados piperazínicos também foram sintetizados. Todos os compostos obtidos tiveram a sua atividade antimalárica testada frente à cepa CQ-sensível 3D7 de P. falciparum, seguida da análise da relação estrutura-atividade (REA). Os derivados 1e, 1f e 2e apresentaram boa atividade com IC50 = 5, 8 e 7 μM, respectivamente, sendo que cinco derivados piperazínicos apresentaram excelente atividade com IC50 na faixa de 1 – 0,316 μM. Estes derivados quando avaliados quanto à citotoxicidade in vitro, frente à célula de rim embrionário humano (HEK293T), mostraram-se não citotóxicos ou com baixa citotoxicidade nas concentrações testadas. Com base nestes resultados passamos a investigar o mecanismo de ação, uma vez que até este momento poucos estudos foram desenvolvidos para este tipo de estrutura triterpênica. Três diferentes mecanismos de ação foram avaliados levando em consideração mecanismos de fármacos disponíveis no mercado para o tratamento da malária. São eles, colapso do potencial de membrana mitocondrial (mecanismo de ação da atovaquona) e inibição da formação da β-hematina (mecanismo de ação da CQ), além da avaliação na modulação na via de sinalização do Ca2+ por se tratar de um importante íon na fisiologia do parasito. Os derivados testados mostraram não atuar nos mecanismos envolvendo membrana mitocondrial e β-hematina. Porém, os primeiros resultados em trofozoítos isolados indicaram que a via de sinalização do Ca2+ pode estar envolvida no mecanismo de ação dos derivados piperazínicos. Ensaios mais detalhados, em parasitos mantidos em hemácias, na via de sinalização do Ca2+ foram realizados para os derivados piperazínicos aqui descritos e outros dois derivados piperazínicos com excelente atividade antimalárica sintetizados pelo nosso grupo. Estes resultados comprovaram o mecanismo de ação destes compostos envolvendo a desregularização da homeostasia do Ca2+ liberado de compartimento ácido, mecanismo proposto para a cloroquina e nigericina.