Ainda somos os mesmos como nossos pais? Potencial envolvimento dos mecanismos epigenéticos na fisiopatologia e herdabilidade da depressão ou resiliência - Silva, Lucas dos Santos da (2024)
O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição psiquiátrica multifatorial, com o estresse desempenhando um papel importante em sua etiologia ao influenciar mecanismos epigenéticos que podem ser transmitidos entre gerações. A compreensão da herança do TDM ainda é limitada, e estudos sobre metilação, acetilação de histonas, histonas deacetilases (HDACs) e microRNAs (miRNAs) trazem novas perspectivas para sua fisiopatologia e herdabilidade. Devido à resistência ao tratamento e alta recidiva, investigar esses mecanismos pode abrir caminhos para novas abordagens terapêuticas. Nesta perspectiva, uma investigação pormenorizada da trimetilação de lisina (K) da histona H3 (H3K4me3, H3K9me3, H3K27me3, H3K36me3 e H3K79me3), acetilação das histonas H2A (H2AK5ac), H2B (H2BK5ac), H3 (H3K9ac) e H4 (H4K8ac), HDACs (HDACs1-7) e miRNAs (miRNA-29a, miRNA-29b, miRNA-124, miRNA-134 e miRNA-221) se faz necessária. Assim, esta tese teve como objetivo geral, investigar o impacto do estresse na suscetibilidade ao TDM ou resiliência de maneira geracional através dos mecanismos epigenéticos e explorar se a ketamina pode modular esses mecanismos para mediar seu efeito terapêutico utilizando o modelo de Estresse Crônico Moderado e Imprevisível (ECMI, do inglês: CUMS) e estresse celular. Verificamos que os padrões de H3K27me3 no hipotálamo e H3K9me3 no hipocampo podem estar contribuindo para o desenvolvimento do fenótipo tipo-depressivo, enquanto o aumento de H3K4me3 e H3K36me3 e mecanismos de neuroplasticidade no hipocampo podem contribuir para o fenótipo de resiliência. Após cruzarmos os animais do mesmo grupo, verificamos que animais machos e fêmeas respondem ao estresse de maneira tecido-específica em relação a H3K9me3, acetilações e HDACs enquanto os animais suscetíveis e fêmeas suscetíveís F1 apresentaram aumento de H3K27me3 nas três estruturas encefálicas. Níveis aumentados de H3K Níveis aumentados de H3K36me3 foram observados nas três estruturas encefálicas de animais resilientes e animais F1, enquanto aumento de H3K4me3 foi observado nas três estruturas encefálicas de animais machos. Ainda, verificamos aumento do miRNA-29a e miRNA-124 no hipocampo e do miRNA-29a e miRNA-134 no córtex parietal de animais suscetíveis. Após, 4 sessões de tratamento, verificamos que a ketamina foi capaz de reverter os níveis de H3K4me3 e H3K36me3 nas três estruturas encefálicas de animais suscetíveis tratados. Ainda, H3K27me3 foi reduzida no hipotálamo e córtex parietal de animais suscetíveis tratados em comparação aos animais suscetíveis. Observamos que o miRNA-29a, miRNA-124, miRNA134 e miRNA-221 reduzem sua expressão em animais tratados com 4 sessões de ketamina em comparação aos animais suscetíveis. Ainda, demonstramos in vitro que a ketamina reduz a expressão de genes pró-inflamatórios e aumenta a expressão de genes envolvidos com neuroplasticidade. Por fim, concluímos que as modificações epigenéticas podem estar envolvidas com a susceptibilidade e herdabilidade do fenótipo tipo-depressivo e resiliente e que a ketamina pode exercer seu efeito antidepressivo através da modulação de mecanismos epigenéticos e pró-inflamatórios.