Contribuição glial, genética e vascular para fisiopatologia da Doença de Alzheimer no cérebro humano - Souza, João Pedro Ferrari (2025)
A demência representa um dos maiores desafios de saúde pública do século XXI, acometendo 57 milhões de pessoas mundialmente. Dentre suas causas, a doença de Alzheimer é a mais prevalente – uma condição neurodegenerativa progressiva responsável por 60-70% dos casos. Embora a deposição cerebral de β-amiloide (Aβ) e tau sejam elementos centrais na definição biológica da doença de Alzheimer, evidências crescentes indicam que outros processos patológicos também têm um papel fundamental na sua fisiopatologia. Avanços recentes no desenvolvimento de biomarcadores possibilitaram a detecção in vivo de diversas alterações patológicas associadas à doença, viabilizando a translação de achados previamente restritos a modelos animais e análises postmortem para o cérebro humano vivo. Nesta tese, investigamos a natureza multifatorial da doença de Alzheimer por meio do uso biomarcadores de fluido e neuroimagem em indivíduos ao longo do envelhecimento e do espectro clínico da doença. Observamos que os astrócitos reativos exercem um papel central na fisiopatologia da doença de Alzheimer, apresentando assinaturas moleculares distintas em resposta às deposições de Aβ e tau. Além disso, demonstramos que a ativação microglial modula a reatividade astrocitária dependente de Aβ, fenômeno que está relacionado ao comprometimento cognitivo por meio da patologia tau. Em relação à predisposição genética, caracterizamos vias tanto dependentes quanto independentes da deposição de Aβ pelas quais o alelo apolipoproteína E ε4 (APOEε4) contribui para a patogênese da doença de Alzheimer. Por fim, mostramos que a carga de risco vascular interage sinergicamente com a patologia da doença de Alzheimer para acelerar a neurodegeneração e o declínio cognitivo. Tomados em conjunto, nossos achados avançam o entendimento dos mecanismos subjacentes à doença de Alzheimer no cérebro humano, oferecendo informações importantes para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.