Polimorfismos em genes de transportadores de zinco e subunidades do proteassomo : associações com o diabetes tipo 1, suas complicações microvasculares e perfil lipídico - Nasser, Raif Gregorio Nasre (2025)
O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas e consequente deficiência de insulina. Apesar de seu impacto clínico e social, sua fisiopatologia ainda não é completamente compreendida. O zinco (Zn2+), essencial para a vida, participa da maturação dos grânulos de insulina e modula a atividade do proteassomo, configurando-se como elemento-chave na interface entre imunidade e metabolismo. Esta tese teve como objetivo investigar a associação de polimorfismos de troca única (SNP – single nucleotide polymorphisms) em genes codificadores de transportadores de zinco (SLC30A8/ZnT8 e SLC30A3/ZnT3) e em subunidades do proteassomo com potenciais sítios de ligação ao Zn2+, com a suscetibilidade ao DM1 e/ou suas características clínico-laboratoriais, em uma população do sul do Brasil. Para tanto, foram conduzidos três estudos de caso-controle multicêntricos, envolvendo aproximadamente 650 pacientes com DM1 e 570 controles não diabéticos, com genotipagem dos SNPs por PCR em tempo real (TaqMan) e análises estatísticas ajustadas para fatores de confusão. Em relação ao gene SLC30A8, o genótipo A/A do SNP rs2938864 foi associado a maior risco de DM1 [Razão de chances (RC)= 1,315; IC 95% 1,002-1,727; P= 0,048], enquanto o alelo A do SNP rs2047962 (RC= 0,788; IC 95% 0,624-0,995; P= 0,045) e o genótipo G/G do SNP rs7817754 (RC= 0,530; IC 95% 0,311-0,902; P= 0,019) apresentaram efeito protetor. A análise haplotípica reforçou esse achado, mostrando que a presença de 3–6 alelos nos haplótipos foi menor nos casos do que nos controles (66,7% vs. 71,7%; P= 0,035). Em pacientes com DM1, o alelo T do SNP rs13266634 foi associado a níveis mais elevados de triglicerídeos (P= 0,034) e o genótipo A/A do SNP rs2938864 a níveis mais baixos (P= 0,033); além disso, o alelo T do SNP rs62510556 foi associado a níveis mais altos de HDL-colesterol (P= 0,015). SNPs no gene SLC30A3 não foram associados ao DM1, mas observou-se uma relação com complicações microvasculares e variáveis metabólicas no grupo de pacientes com DM1: o SNP rs11126936-T foi associado à retinopatia diabética (RC= 1,567; IC 95% 1,021–2,406; P= 0,040), o SNP rs74630263-G a menores níveis de excreção urinária de albumina (P= 0,033) e o SNP rs60631624-G a menores níveis de HDL-colesterol (P= 0,020). Entre os genes que codificam as subunidades do proteassomo, o SNP PSMC6 rs2295825-C conferiu proteção tanto contra o DM1 (RC= 0,772; IC 95% 0,613–0,973; P= 0,028) quanto contra retinopatia diabética (RC= 0,650; IC 95% 0,423–0,997; P= 0,048). Nos pacientes com DM1, esse SNP também foi associado a níveis mais altos de HDL-colesterol (P= 0,028) e mais baixos de triglicerídeos (P= 0,003). O PSMA6 SNP rs1048990-G aumentou o risco de doença renal do diabetes (RC= 1,747; IC 95% 1,020-2,992; P= 0,042), enquanto o SNP PSMD3 rs3087852-A foi associado a menor excreção urinária de albumina (P= 0,019), no grupo com DM1. Já, o SNP PSMB9 rs17587-A/A esteve relacionado a níveis mais elevados de colesterol total (P= 0,009) e a níveis mais altos de hemoglobina glicada (HbA1c: 9,5% vs. 8,8%; P= 0,045). Em conjunto, os achados destes estudos sugerem que os genes dos transportadores de Zn2+ e subunidades do proteassomo analisados podem influenciar a suscetibilidade ao DM1, bem como as suas complicações crônicas e perfil lipídico, apresentando um papel na fisiopatologia do DM1. Assim, esta tese contribui para ampliar o entendimento da heterogeneidade genética/clínica do DM1, abrindo perspectivas translacionais sobre investigações funcionais sobre a modulação da homeostase do Zn2+ e da atividade proteassomal como possíveis alvos terapêuticos.