Desenvolvimento de nanoemulsões para administração intravenosa da talidomida - Araújo, Fabrício Aguiar de (2010)
A talidomida é um composto racêmico derivado do ácido glutâmico. A talidomida é aprovada para o tratamento das manifestações agudas cutâneas de eritema nodoso hansênico ou prevenção de recorrências (tipo II), para o tratamento de úlceras aftosas, mieloma múltiplo e doenças crônico degenerativas (como a doença do enxerto contra hospedeiro e lúpus). Em várias dessas condições, a administração intravenosa da talidomida seria vantajosa, porém, a talidomida possui limitações que dificultam sua administração por essa via, tais como a baixa solubilidade em água e hidrólise dependente do pH. Neste contexto, nanoemulsões aparecem como uma alternativa farmacoténica passível de alcançar este propósito. Este estudo teve como objetivo desenvolver nanoemulsões destinadas à administração intravenosa de talidomida. Na primeira parte do estudo, foi desenvolvido e validado um método por cromatografia líquida de alta eficiência, a fim de determinar o conteúdo de fármaco e de monitorar sua estabilidade nas formulações desenvolvidas. O método mostrou-se específico, linear (r2 > 0,9998), preciso (R.S.D. < 1,33 %), exato (a recuperação variou de 99,6 a 100,3 %) e robusto. Na segunda parte, foram preparadas diferentes formulações utilizando o método de emulsificação espontânea. A formulação base para este estudo consistia de 10 % de óleo de rícino, 3% de lecitina de soja e 2,5% de agente isotonizante. Inicialmente otimizou-se a dose a ser incorporada de talidomida (0,1 - 0,5 mg/g). A partir da avaliação da aparência física, do tamanho de gotícula, do potencial zeta e do conteúdo de fármaco durante período de estocagem de 60 dias, conclui-se que a formulação que apresentou as melhores características foi a que continha 0,1 mg/g de talidomida. O emprego de maiores concentrações de talidomida resultou no aparecimento de precipitados cristalinos do fármaco após 7 dias de preparação. A etapa posterior consistiu em melhorar a estabilidade desta formulação com adição de tensoativo hidrofílico polissorbato 80, testado em concentrações de 0,5 a 4 %. Através desse estudo constatou-se que a concentração de 0,5 % de polissorbato 80 foi a única que promoveu aumento da estabilidade da formulação. Esta formulação manteve suas propriedades em todo o período de avaliação (60 dias), ou seja, tamanho de gota de cerca de 200 nm, teor em torno de 95 % e potencial zeta em torno de -30 mV. A microscopia eletrônica de transmissão revelou micelas quase esféricas, confirmando os resultados de diâmetro de gotícula obtidos por espectroscopia de correlação de fótons. O estudo de liberação in vitro, realizado por meio da técnica de diálise reversa, demonstrou que o perfil de liberação do fármaco a partir da nanoemulsão é melhor descrito pelo modelo de higuchi e é idêntico ao de uma solução deste em acetonitrila. Na terceira e última parte do trabalho, foi realizada a caracterização dos precipitados cristalinos encontrado nas formulações que continham 0,05 % (p/p) de talidomida por meio das técnicas de microscopia ótica, calorimetria exploratória diferencial, infravermelho e difração de raios-X. As amostras analisadas foram caracterizadas como o polimorfo alfa, diferentemente do polimorfo inicialmente utilizado para o preparo das formulações (beta). Verificou-se também que formulações preparadas com o polimorfo alfa resultaram igualmente na precipitação de cristais alfa, mas que a solubilidade da talidomida no núcleo oleoso não é afetada pelo tipo de polimorfo empregado.