Avaliação de modificadores do fenótipo na doença de Machado-Joseph - Mattos, Eduardo Preusser de (2018)
A ataxia espinocerebelar tipo 3/ doença de Machado-Joseph (DMJ/SCA3) é uma condição neurodegenerativa devida à expansão de um trato CAG (CAGexp) no gene ATXN3, resultando em uma proteína anormal com uma sequência de poliglutaminas (poliQ) expandida. O CAGexp determina apenas parcialmente a idade de início dos sintomas (AO, age at onset) e evidências crescentes apontam para a modulação da AO por fatores adicionais. Diferentes estudos também sugerem que a velocidade de progressão da doença (VPD) é modificada pelo CAGexp e/ou fatores adicionais. O objetivo do presente trabalho foi identificar novos modificadores genéticos da DMJ/SCA3, com foco em dois fenótipos: AO e VPD. Inicialmente, uma revisão sistemática avaliou o atual “estado da arte” sobre modificadores da AO. Uma metanálise avaliou 140 estudos originais selecionados, incluindo dez coortes de pacientes com dados individuais (n=2.099) e duas coortes com dados agregados. Os dados gerados por essa metanálise direcionaram os estudos sobre os modificadores genéticos da AO. Em seguida, potenciais moduladores descritos anteriormente foram validados e um importante efeito população-específico do CAGexp sobre a AO foi descoberto, sugerindo a existência de modificadores da AO distintos em diferentes populações com DMJ/SCA3. Essa hipótese foi testada e validada e, como resultado, desenvolvemos fórmulas população-específicas para a predição da AO em indivíduos assintomáticos com DMJ/SCA3 de diferentes origens geográficas. A revisão sistemática permitiu-nos priorizar a análise de alguns candidatos a modificadores fenotípicos da DMJ/SCA3. O potencial efeito do gene para a apolipoproteína E (apoE), que é o maior fator de risco genético conhecido para o desenvolvimento da doença de Alzheimer, sobre a AO foi testado. Foi demonstrado que pacientes com DMJ/SCA3 homozigotos para apoE ε4/ε4 apresentaram AO significativamente mais precoce do que aqueles com outros genótipos de apoE, sugerindo que o controle dos níveis de apoE pode contribuir para o atraso do início da DMJ/SCA3. Além disso, o papel das chaperonas moleculares como modificadores fenotípicos da DMJ/SCA3 foi também investigado. Diversas chaperonas inibem a agregação e toxicidade de proteínas poliQ, mas a co-chaperona DNAJB6 tem sido demonstrada como um dos melhores agentes anti-amiloidogênicos. Esse tópico foi revisado como parte desse trabalho 12 e testamos a hipótese de que diversas chaperonas, e especialmente a DNAJB6, poderiam atuar como modificadores da AO e/ou VPD na DMJ/SCA3. Utilizando uma estratégia de amostragem de fenótipos extremos com foco na AO, níveis proteicos mais elevados de diferentes chaperonas, incluindo a DNAJB6, foram detectados em pacientes holandeses com DMJ/SCA3 de início significativamente mais tardia do que o esperado, em comparação a pacientes da mesma coorte com AO na média ou mais precoce do que o esperado. Além disso, níveis proteicos mais elevados da DNAJB6 foram fortemente associados a VPD mais lenta em uma coorte de pacientes brasileiros com DMJ/SCA3. No conjunto, esses resultados corroboram a noção de que chaperonas - especialmente a DNAJB6 - são potenciais alvos terapêuticos para se retardar o início e/ou atrasar a neurodegeneração na DMJ/SCA3, assim como em outras poliglutaminopatias. Portanto, foi demonstrado que fatores familiais e populacionais, o comprimento do trato CAG no gene ATXN2, o gene apoE e algumas chaperonas moleculares (especialmente a DNAJB6) são moduladores fenotípicos da DMJ/SCA3.