A influência do Gene CHRNA5 no transtorno por uso de Crack/Cocaína - Aroche, Angelita Purper (2018)
O transtorno por uso de cocaína é um problema de saúde pública mundial e está associado com criminalidade e violência. Por ser de natureza hidrossolúvel, a cocaína pode ser administrada por diferentes vias, sendo o crack a forma da cocaína fumada. Os receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) são mediadores importantes do sistema de recompensa e podem modular a liberação de dopamina. Eles são canais iônicos, formados por 5 subunidades homólogas onde diferentes combinações dessas subunidades influenciam as propriedades do receptor. Os receptores contendo α5 possuem permeabilidade aumentada ao cálcio e são considerados mais responsivos. A subunidade auxiliar α5, codificada pelo gene CHRNA5, compõe receptores funcionais apenas na presença de uma subunidade primária e uma complementar. Variantes no CHRNA5, principalmente o rs16969968, têm sido associadas à dependência de diferentes substâncias, como nicotina, cocaína e álcool. Diversos trabalhos têm associado o alelo de menor frequência (alelo A) ao risco para dependência de nicotina e proteção contra a dependência de cocaína. Entretanto, este SNP e demais variantes presentes no CHRNA5 não foram avaliadas na susceptibilidade à dependência de crack. Por ser administrado na forma fumada, é sugerido que o crack poderia produzir maior efeito de reforço comparado à cocaína, que é administrada de forma inalada ou intravenosa. Neste trabalho, nosso objetivo foi avaliar se variantes do CHRNA5 influenciam a dependência de crack e se essas influências são similares à observada para a dependência de cocaína (inalada ou intravenosa) ou à nicotina, que também é uma droga fumada. Foram avaliados 3 SNPs no gene CHRNA5 (rs16969968, rs588765, rs514743). Observamos que o alelo G do rs16969968 foi associado com risco para a dependência de crack, corroborando estudos prévios que avaliaram a dependência de cocaína. Também reportamos, pela primeira vez, uma associação do rs588765 com dependência de crack. Este SNP, capaz de promover alterações nos níveis de RNA mensageiro, foi associado previamente com dependência de nicotina e de álcool. Dados promissores também foram encontrados na avaliação de haplótipos, corroborando os resultados obtidos na análise de polimorfismos individuais. Além destas análises genéticas, nós formulamos uma hipótese relacionada ao efeito paradoxal do rs16969968 sobre as dependências de nicotina e crack/cocaína. Nós sugerimos que o alelo G promoveria proteção contra a dependência de nicotina devido ao seu papel sobre a regulação positiva e risco para dependência de crack/cocaína devido ao seu papel sobre a relação dopaminérgica fásico/tônica, que permite uma diferença substancial de liberação dopaminérgica extracelular entre níveis basais e sob uso da droga. O conjunto de dados reforça o complexo papel da variabilidade genética em receptores nicotínicos sobre diferentes transtornos por uso de substâncias, apontando para a necessidade de mais estudos que contribuam para o detalhamento destes mecanismos. O avanço desse tipo de abordagem pode levar a novas perspectivas para a prevenção e manejo deste grave problema de saúde pública.