Desvendando mecanismos genéticos de adaptação à alta altitude em populações nativas americanas dos Andes - Jacovas, Vanessa Cristina (2019)
O estudo da adaptação humana para vida em altas altitudes é um tema bastante abordado na literatura científica mundial, tanto no que se refere às adaptações genéticas, quanto às adaptações fisiológicas. Historicamente, os estudos nesta área iniciaram-se já nos anos 1900, quando ainda se acreditava que os nativos dessas terras eram seres fisicamente inferiores, sendo que funções fisiológicas "normais" eram consideradas impossíveis em altitudes onde o oxigênio é encontrado em concentrações tão baixas. Essa perspectiva começou a ser alterada quase na década de 50, quando cientistas descreveram a existência de mecanismos fisiológicos que, ao longo dos séculos, aclimataram essas populações ao ambiente extremo ao qual vivem. No final da década de 70 (início dos anos 80) iniciaram-se os primeiros estudos com adaptação genética para a vida em altas altitudes. Após quase 4 décadas de investigação e mais de duas centenas de publicações relativas à adaptação genética às altas altitudes, ainda não existe um consenso sobre qual gene, ou genes, estão principalmente envolvidos nesse fenômeno. Deste modo, as abordagens apresentadas nesta tese buscam preencher as lacunas encontradas nesta temática, principalmente no que tange às populações do Altiplano Andino, ainda insuficientemente estudadas e compreendidas. Os resultados desta tese foram apresentados sob a forma de 3 artigos científicos, e os resultados são resumidos como seguem: (Continuação ) Além disso, acrescentamos ao nosso banco de dados originais, dados já publicados referentes a 100 indivíduos de outras cinco populações Nativas Americanas (Suruí, Karitiana, Maya, Pima e Piapoco). As populações foram classificadas como vivendo em altas altitudes [≥ 2.500 metros (m)] ou em terras baixas (<2.500 m). Nossas análises revelaram que os alelos USP7-G, LIF-T e MDM2-T mostraram evidências significativas de que foram selecionados e correlacionados a variáveis ambientais adversas inerentes às altas altitudes. Nossos resultados mostram, pela primeira vez, que alelos da rede clássica de TP53 foram evolutivamente cooptados para o sucesso da colonização humana dos Andes. Jacovas et al., 2018: O Altiplano Andino tem sido ocupado continuamente desde o final do Pleistoceno, há cerca de 12.000 anos atrás, o que situa os nativos andinos como uma das populações mais antigas a viverem em altas altitudes. No presente estudo, analisamos dados genômicos de Nativos Americanos que vivem há muito tempo no Altiplano Andino e nas áreas de planície da Amazônia e Mesoamérica. Nós identificamos três novos genes candidatos - SP100, DUOX2 e CLC - com evidência de seleção positiva para adaptação à altas altitudes em andinos. Esses genes estão envolvidos na via de TP53 e relacionados a vias fisiológicas importantes para a resposta à hipóxia às altas altitudes, como aquelas ligadas ao aumento da angiogênese, adaptações do músculo esquelético e funções imunes na interface materno-fetal. Nossos resultados, combinados com outros estudos, mostraram que os Andinos se adaptaram ao Altiplano de diferentes maneiras e usando estratégias moleculares distintas em comparação com os de outros nativos que vivem em grandes altitudes. Jacovas et al., a ser submetido para publicação: A resposta fisiológica à hipóxia envolve uma ampla gama de mecanismos biológicos e, nesse cenário, residentes de altas altitude são geneticamente adaptados. O HLA-G desempenha um papel fundamental em vários processos biológicos, incluindo a reprodução humana e a resposta à hipóxia, sendo um gene potencialmente envolvido na adaptação humana às altitudes elevadas. A variação genética do HLA-G já foi caracterizada e mostrou ter grande impacto nos padrões de expressão da proteína. Estudos em nível mundial de populações sugerem que a seleção balanceadora esteja atuando no HLA-G principalmente nas regiões regulatórias. No entanto, o conhecimento atual da variação do HLA-G nas populações Nativas Americanas e, especialmente, na região 3’ UTR não traduzida, ainda é inexplorado. Além disso, a hipótese de que variações específicas nesta região contribuem para a resposta de hipóxia em tais populações ainda não havia sido investigado. Neste estudo, o HLA-G 3'UTR foi sequenciado em 301 indivíduos ameríndios de 17 populações (Amantani, Anapia, Andoas, Aimara, Cabanaconde, Chivay, Cinta Larga, Guarani Kaiowá, Guarani Ñandeva, Lengua, Quechua, Taquile, Uros, Xavante, Xicrin, Yanke e Zoró), divididos em residentes de altas altitudes (>2.500m) e habitantes de terras baixas (<2.500m). No total, 11 haplótipos foram observados, três deles únicos de altas altitudes (UTR-8, -18 e -30) e outros três apenas em terras baixas (UTR-9, -13 e -21). Uma estrutura populacional foi observada nesses dois grupos populacionais e, curiosamente, a variância observada dentro dos grupos (Fst) é marcadamente alta (11%) para a UTR-5, indicando uma diferença notável e significativa entre as distribuições de haplótipos. Além disso, análises posteriores mostraram correlações estatísticas entre o UTR-5 e o UTR-2 com diversas variáveis climáticas, incluindo radiação ultravioleta e altitude. Desta forma nossos dados corroboram a ideia de que não há somente uma única resposta adaptativa ao estresse devido às altas altitudes. Apesar disto, sugerimos que uma regulação adequada de p53 (e proteínas associadas), bem como de HLA-G esteja relacionada à adaptação de altas altitudes nas populações andinas, de forma que não apenas permita a sobrevivência dessas populações, mas também seu sucesso reprodutivo em ambientes hostis. Essa combinação de alelos, no entanto, pode resultar em suceptibilidade ao câncer nos dias atuais. Os mecanismos envolvidos na regulação destas vias, que tem em comum o “gatilho” da hipóxia, bem como suas consequências funcionais, merecem ser alvo de futuras investigações.