Síntese de quinazolinas híbridas direcionadas ao tratamento do câncer - Mass, Eduardo Bustos (2022)
Considerando-se as principais bioatividades exibidas por derivados de quinazolinas, chalconas e dihidropirimidinonas em relação ao câncer, nesse trabalho foram desenhados e sintetizados aproximadamente 40 novos compostos híbridos contendo essas estruturas, e a seguir determinadas suas atividades antiproliferativas frente a células tumorais. As sínteses foram realizadas de maneira convergente, e a etapa de combinação dos núcleos foi realizada no final do processo através de uma reação de substituição nucleofílica aromática entre aminochalconas ou aminodihidropirimidinonas e 4-cloroquinazolinas. A tese conta com os estudos das seguintes classes de compostos: quinazolinas-dihidropirimidinonas, quinazolina-chalconas e 2-aril-quinazolina-chalconas, chalconas-dihidropirimidinonas e propargiloxichalconas. Os ensaios de citotoxicidade realizados com o grupo das quinazolinas-dihidropirimidinonas indicaram uma baixa atividade frente às 5 linhagens celulares avaliadas. Por outro lado, os ensaios com as quinazolina-chalconas mostraram que os compostos apresentam atividade antiproliferativa em baixas concentrações contra múltiplas linhagens de células de câncer. O composto 65g, por exemplo, foi bastante ativo contra a linhagem NCI/ADR-RES (câncer de ovário multirresistente, GI50 < 4,38 μM), e apresentou um alto valor de GI50 para a linhagem de células saudáveis HaCat (31,99 μM), mostrando-se seletivo contra células tumorais. Um grupo de dihidroquinazolinonas pôde ser produzido seletivamente através do uso de um novo catalisador heterogêneo SBA-AuNPs e a partir desses derivados foi possível sintetizar o grupo das 2-aril-quinazolina-chalconas. Ensaios de toxicidade usando High Content Screening estão sendo realizados em colaboração no Hospital do Câncer de Barretos (Hospital de Amor). Paralelamente ao estudo central desse trabalho envolvendo quinazolinas, a toxicidade de moléculas híbridas chalcona-dihidropirimidinonas também foi investigada frente a um conjunto de linhagens tumorais de câncer. Alguns dos compostos apresentaram valores de IC50 < 10 μM e foram mais ativos do que os compostos que lhe deram origem (chalconas e dihidropirimidinonas) quando avaliadas independentemente. Propargiloxichalconas foram ativas na inibição da polimerização da tubulina in vitro e apresentaram citotoxicidade contra a linhagem celular humana MDA-MB-231 de câncer de mama. Foi observado que compostos selecionados inibiram a migração celular e promoveram a parada do ciclo celular na fase G2/M, além de induzirem modificações morfológicas na estrutura dos microtúbulos.