Associação das variantes do gene do receptor de prolactina com a resposta à cabergolina em pacientes com prolactinoma - Moreira, Andrea Ramos de Castro (2023)
Introdução: Estudos recentes identificaram variantes no gene do receptor de prolactina em pacientes com prolactinoma e duas dessas variantes (p.Glu400/Asn516Ile) foram associadas ao aparecimento deste tumor. A análise funcional da variante p.Asn516Ile demonstrou que essa alteração levou ao aumento da expressão da Akt e da proliferação celular induzidas pela prolactina, estado que pode ser revertido pelo tratamento com inibidor de Akt. Contudo, a associação entre as variantes no gene do receptor de prolactina e a resposta ao tratamento com cabergolina não havia sido investigada. Objetivo: Este estudo visa analisar o gene do receptor de prolactina em uma extensa coorte de pacientes com prolactinomas, a fim de verificar a relação de suas variantes com o surgimento desses tumores e a resposta à cabergolina bem como com as características clínicas e tumorais desses pacientes. Métodos: O DNA foi extraído a partir de amostra de sangue periférico de 178 (141 mulheres e 37 homens) pacientes com prolactinoma, destes casos 146 receberam tratamento com cabergolina. O gene do receptor de prolactina foi analisado por técnicas de PCR e sequenciamento automático do tipo Sanger. Resultados: A média de idade ao diagnóstico foi de 30.4 ± 11,6 anos e a mediana de prolactina sérica ao diagnóstico de 177,5 (86-500) ng/mL. Nos pacientes com prolactinoma, foram identificadas as variantes p.Ile100Val (n=18), p.Ile170Leu (n=6), p.Glu400Gln/p.Asn516Ile (n=3), p.Glu470Asp (n=1) e p.Ala591Pro (n=1), duas delas nunca descritas em prolactinomas, Glu470Asp e p.Ala591Pro. As variantes estavam em heterozigose e a Glu400Gln/p.Asn516Ile estavam em completo desequilíbrio de ligação, ou seja, herdadas juntas no mesmo alelo. Pela análise preditiva in sílico, todas as variantes foram classificadas como benignas pela maioria das ferramentas, com exceção da p.Asn516Ile que apresentou potencial patogênico. Esta variante, junto com a p.Glu400Gln, foram encontradas em maior frequência alélica nos pacientes com prolactinoma do que no banco de variantes brasileiras ABraOM (0,01 versus 0,0004; P=0.001). Em relação a resposta à cabergolina, 111 (76%) casos eram sensíveis enquanto que 35 (24%) foram classificados como resistentes. Destes, 10,8% e 42,9% dos pacientes sensíveis e resistentes, respectivamente, eram portadores de variantes no gene do receptor de prolactina (P<0.0001). Além da associação com a resistência à cabergolina, a presença das variantes foi associada a uma maior frequência de pacientes do sexo masculino (37,9% vs 17,1% P = 0,01), maiores níveis de PRL (P=0,007) e maior tamanho tumoral (P=0,001). Conclusão: As variantes p.Glu400Gln/p.Asn516Ile do gene do receptor de prolactina parecem ter papel na tumorigênese dos prolactinomas e todas as variantes descritas podem estar implicadas na resistência ao tratamento padrão-ouro com cabergolina