Síntese de derivados do megazol: um potente fármaco antiparasitário - Leites, Helena Braga (2018)
As doenças negligengiadas são uma classe de doenças causadas, em sua maioria, por parasitas, e que afetam mais de 1,5 bilhão de pessoas ao redor do mundo, incluindo 836 milhões de crianças. A esquistossomose e a Doença de Chagas fazem parte dessa classe, e ambas apresentam muitos problemas relacionados ao tratamento farmacológico, sobretudo em relação à resistência e toxicidade. Dessa forma, faz-se necessário o desenvolvimento de novos compostos esquistossomicidas e antichagásicos. Em vista disso, em 1968, Asato e Berkelhammer sintetizaram o megazol, um composto do tipo 5- nitroimidazol que apresentou elevada atividade antiparasitária. Entretanto, este composto também apresentou atividade mutagênica, não podendo ser inserido na terapêutica. Contudo, por meio de modificações moleculares planjedas, podem ser obtidos derivados mais seguros e mais potentes. Compostos do tipo tiossemicarbazona, amídicos e contendo diferentes heterocíclicos foram sintetizados, para se avaliar a influencia destes grupos frente à atividade esquistossomicida e antichagásica. Ao afinal, foi observado que a inserção da tiossermicarbazona no lugar no anel 1,3,4-tiadiazólico não contribuiu para a atividade antichagásica, entretanto, frente ao Schistosoma mansoni, o composto mostrou-se mais ativo. A troca do imidazol pelo heterocíclico furano também piorou a atividade frente ao Trypanosoma cruzi, mas melhorou a atividade frente ao Schistosoma mansoni. Já a inserção do tiofeno não contribuiu para a atividade frente a ambos os parasitas. Os compostos sem grupo nitro foram os piores da série, indicando que este substituinte possivelmente pertence ao grupo farmacofórico. A formação das amidas, planejadas para agirem como pró-fármacos, não promoveram melhora da atividade esquistossomida, uma vez que o composto ativo também não apresentou resultados expressivos. Porém, estes compostos obtiveram resultados antichagásicos promissores, com o 1-metil-2(5-acetamida-1,3,4- tiadiazol)-5-nitroimidazol (3) apresentando IC50 no valor médio de 0,375 µM, e o 1- metil- 2- (5-propionamida-1,3,4-tiadiazolil)-5-nitroimidazol (5) obtendo IC50 médio no valor de 2,085 µM. Estudos adicionais de inibição frente as formas amastigotas do Trypanosoma cruzi, bem como estudos in vivo, se fazem necessários para validar os resultados de ambos os compostos.