Estudo comparativo entre a S-nitroso-N-acetilcisteína e o nitrito de sódio quanto aos seus efeitos hipotensores e alterações bioquímicas vasculares - Lima, José Virgulino de Oliveira (2022)
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um distúrbio cardiovascular resultante do aumento crônico dos valores pressóricos ocasionado em parte por deficiente produção de óxido nítrico (NO) e pela ação constritora vascular mediada pela ação da angiotensina II (ANGII). Embora existam terapias medicamentosas para o tratamento da HAS, ainda é necessária a pesquisa de novos mecanismos anti-hipertensivos em busca de vias alternativas de tratamento. A síntese do óxido nítrico (NO) pela via nitrato-nitrito-NO é um dos mecanismos mais estudados para o controle dos eventos cardiovasculares provocados pela HAS, assim como a via clássica, que trata da formação de NO por meio das enzimas NO sintases (NOS): endotelial, neuronal e induzível. A nitrosação de proteínas é representada pela adição de um grupamento NO em centros ativos, causando uma modificação pós-translacional capaz de alterar sua função. Tal modificação pode ser causada por nitrosotióis (RSNO) formados endogenamente. Contudo nosso foco de estudo é baseado em um nitrosotiól sintético, a S-nitroso-N-acetilcisteína (SNAC), produto oriundo da S-nitrosação da N-acetilcisteína (NAC). Assim, a hipótese deste estudo é que a SNAC, comparada em dose equimolar ao nitrito de sódio, causaria maiores reduções de pressão arterial (PA) que o nitrito de sódio por promover maiores aumentos na concentração plasmática de nitrosotióis aumentando o grau de nitrosação proteica nos vasos, o que explicaria maiores efeitos anti-hipertensivos do que os causados pelo nitrito de sódio propriamente dito. Foram utilizados ratos normotensos divididos em quatro grupos experimentais, que receberam: a) Veículo (água destilada); b) L-NAME (100mg/kg); c) L-NAME (100mg/kg) + NO2 - 72 µmol/kg; d) L-NAME (100mg/kg) + SNAC 72 µmol/kg. Todos os tratamentos foram realizados por via oral (gavagem), uma única vez, e após dez minutos foram avaliados os parâmetros discutidos abaixo. Os animais foram submetidos à canulação da artéria femoral (para aferição da pressão) e avaliados no Biopac 4-6 horas após a cirurgia. Amostras de plasma foram analisadas pelo método de quimioluminescência através de ozônio. O total de proteínas nitrosadas foram determinadas usando a técnica SNO-RAC com modificações. Além disso, foi medido a produção de espécies reativas de oxigênio por meio dos ensaios de DHE e Lucigenina. As concentrações de cGMP também foram medidas na aorta dos ratos. Os tratamentos com Nitrito de sódio ou SNAC reduziram a pressão arterial média (PAM) e a pressão arterial sistólica (PAS). A frequência cardíaca (FC) teve um aumento após o tratamento com Nitrito e SNAC em resposta a hipertensão. As concentrações plasmáticas de nitrito mostraram aumento expressivo no tratamento com Nitrito. Contudo, houve também um ligeiro aumento após o tratamento com o SNAC. Ambos os tratamentos também promoveram aumento nas concentrações plasmáticas de S-nitrosotióis, em especial, com o SNAC. O ensaio de DHE não apresentou diferenças significativas entre os grupos. O tratamento com nitrito e SNAC reduziram a produção de espécies reativas de oxigênio avaliada pelo ensaio de lucigenina. Por fim, não foi obtida evidência de aumento na nitrosação proteica após os tratamentos realizados. Embora o tratamento com L-NAME tenha diminuído as concentrações de cGMP, os tratamentos não produziram aumentos das mesmas. Os grupos tratados mostraram uma redução nas expressão de cGMP. Nossos resultados permitem sugerir que a diminuição da pressão arterial parece ocorrer em proporção aos aumentos das concentrações de RSNO, e não de nitrito plasmático, sendo mais intensa com SNAC do que com o nitrito de sódio comparados em doses equimolares. Não pudemos evidenciar mecanismos associados diferenças na formação de GMPc ou mecanismos antioxidantes, nem quanto a diferenças de nitrosação proteica vascular induzidos pelas duas drogas testadas que poderiam explicar a diferença observada quanto ao efeito hipotensor destas drogas. É possível que aumentos das concentrações de nitrito possam potencializar os efeitos vasodilatadores apresentados por RSNO, como sugerem estudos recentes, explicando assim os achados do presente estudo.