Alterações do metabolismo lipídico no fígado durante a termogênese adaptativa - Vieira, Victor Azevêdo (2023)
O crosstalk entre tecido adiposo (TA) e fígado é essencial para a manutenção da homeostase metabólica frente a diferentes condições de demanda energética. O fluxo de ácidos graxos (AGs) que são secretados pelo TA por meio de lipólise, migram para o fígado, onde então impactam o metabolismo lipídico e da glicose. Em situações de balanço energético negativo, como na exposição ao frio, este fluxo é aumentado sob estímulo adrenérgico, mas não resulta em esteatose hepática, além de ser necessário para atividade termogênica executada no Tecido Adiposo Marrom (TAM). Com base nessas evidências, e no fato de que o fígado exporta triglicérideos (TGs) veiculados em VLDL para o TAM durante o frio, nos questionamos que alterações do metabolismo lipídico hepático ocorrem frente ao estresse térmico por frio e que por sua vez, influenciam o lipidoma do VLDL. Para tal, aventamos a hipótese de que o processo de termogênese adaptativa induz alterações metabólicas e de perfil lipídico no fígado que permitem que o mesmo não acumule gordura e exporte VLDL para sustentar a atividade termogênica do TAM. Sendo assim, avaliamos as alterações do metabolismo lipídico que ocorrem no fígado durante a termogênese adaptativa. Camundongos foram divididos igualmente em 4 grupos: Controle (tempo zero): Animais sob condição de termoneutralidade (30 ºC); Grupos de 1, 3 e 7 dias de aclimatação ao frio (5 ºC). Nossos resultados revelam que a aclimatação ao frio levou a redução de genes envolvidos na de novo lipogênese do fígado, principalmente Scd1. Observamos aumento da presença de ácidos graxos poli-insaturados (AGPI), especialmente aqueles do ômega-3, no fígado, apenas de forma crônica de desafio ao frio, ao mesmo tempo que vimos a normalização dos níveis de TGs, que sob estímulo agudo, estiveram aumentados. A lipidômica dos fígados destes animais revelou alterações profundas no perfil de AGs que incorporam os TGs. Na termoneutralidade, há predominância de ácidos graxos monoinsaturados (AGMIs) e saturados (AGSs), enquanto que, após 7 dias de aclimatação ao frio, AGPIs tais como: DHA, EPA, e ARA, estão predominantemente incorporados ao TG ao invés de AGMIs e AGSs. A expressão gênica e proteica da enzima taxa limitante para a biossíntese dos AGPIs supracitados, a Fads2, foi aumentada frente ao frio no TA branco, enquanto não houve alteração no fígado e no TAM. Avaliando consumo de oxigênio do fígado, observamos aumento da oxidação fosforilativa (OXPHOS), mas notamos decaimento da beta-oxidação nos tempos de aclimatação ao frio. Este dado foi corroborado pelo aumento de coenzima Q (CoQ) e pelo acúmulo de acilcarnitinas. Em etapa final, avaliamos o perfil lipídico da fração de VLDL. Mais uma vez, notamos mudanças quanto ao perfil de incorporação de AGs aos TGs. AGPIs estão incorporados ao TG em maiores quantidades frente o desafio do frio já sob estímulo agudo e permanecem durante maior tempo de aclimatação. Os dados de maneira geral, nos sugerem que o fígado durante a termogênese adaptativa, molda o seu metabolismo lipídico a fim de poupar espécies específicas de AGs que foram captados com o aumento da lipólise e da atividade de Fads2 no TAB. O perfil desses AGs é modificado para incorporação em novos TGs que serão exportados na forma de VLDL, e que sustentarão a atividade termogênica do TAM.