Lesões em DNA promovidas por ácido 5-aminolevulínico: uma proposta de bases moleculares para hepatomos associados a porfirinopatias - Onuki, Janice (2000)
O ácido 5-aminolevulínico (ALA) é o primeiro precursor do grupo heme acumulado, principalmente no fígado, em alguns tipos de porfirias hepáticas hereditárias (porfiria aguda intermitente-AIP e tirosinemia) ou adquiridas (intoxicação por chumbo) devido à diminuição da atividade da enzima porfobilinogênio deaminase. Amostras de biópsias de fígado de pacientes portadores de AIP revelaram alterações estruturais nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático, acúmulo de lipofuscina, gordura e corpúsculos de ferritina. Têm sido demonstrado que mutações mitocondriais induzidas por pró-oxidantes também contribuem para o envelhecimento celular e para o desenvolvimento do câncer. Esses dados podem estar relacionados à maior incidência de carcinoma hepatocelular (HCC) em pacientes sintomáticos de AIP. In vitro, ALA produz espécies reativas de oxigênio (ROS), através da oxidação catalisada por metais, e pode ser visto como uma fonte endógena de ROS, iniciando danos oxidativos a estruturas celulares como o DNA, podendo estar envolvido na iniciação e promoção do câncer. Além disso, o produto final de oxidação do ALA, o ácido 4,5-dioxovalérico (DOVA) é capaz de induzir modificações nas bases do DNA como outros derivados carbonílicos reativos. Neste estudo, demonstramos que o ALA é capaz de produzir danos ao DNA como quebras de fita de DNA plasmidial, aumento do nível de 8-oxo-7,8- dihidro-2\'-desoxiguanosina e 5-hidroxi-2´-desoxicitidina em DNA de órgãos de ratos tratados com ALA e aumento da formação de diversas bases modificadas em DNA de timo de bezerro. O DOVA reagiu com 2´-desoxiguanosina e DNA de timo de bezerro isolado produzindo dois adutos diastereoisômeros. O ALA e o DOVA foram capazes de aumentar a mutagenicidade em S. typhimurium TA104 e induzir resposta SOS em E. coli PQ37. Danos ao DNA mitocondrial e nuclear também foram detectados através da técnica de reação quantitativa em cadeia da polimerase em fibroblastos humanos transformados tratados com ALA. Todos esses dados fornecem informações referentes ao potencial genotóxico do ALA e permitem estabelecer uma proposta de bases moleculares para conectar as lesões ao DNA promovidas pelo ALA com a maior incidência de carcinoma hepatocelular em pacientes sintomáticos de AIP.