Investigação molecular por Sequenciamento Completo do Exoma de casos de Hipopituitarismo Congênito - Bissegatto, Débora Delmonte (2025)
Introdução: O hipopituitarismo congênito é uma doença rara, com incidência de 1:8000 nascidos vivos, caracterizada pela deficiência de GH e outro(s) hormônio(s) hipofisário(s), frequentemente atribuída a variantes em genes essenciais ao desenvolvimento hipofisário. Com a implementação do sequenciamento de exoma completo (WES) no diagnóstico, houve uma expansão significativa na identificação de genes relacionados a esta condição. Objetivo: Este estudo teve como objetivo aplicar o WES em pacientes com apresentações familiares e esporádicas de hipopituitarismo. Adicionalmente, realizamos sequenciamento em familiares não afetados de núcleos familiares e segregação de variantes através de sequenciamento de Sanger nos casos esporádicos. Métodos: As amostras foram preparadas com kits da Agilent e sequenciadas no Hi-Seq da Illumina. A chamada de variantes foi realizada utilizando o Freebayes, com anotações no genoma Hg19 e classificação de acordo com os critérios da ACMG pela plataforma Franklin (Genoox). Resultados: Estabelecemos diagnóstico molecular em 69,2% dos casos familiares, com detecção de variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas nos genes PROP1, SURF1, FGFR1 e GHRHR, incluindo novas variantes em FGFR1 e GHRHR não previamente descritas na literatura. Em casos esporádicos, diagnosticamos 14,3% dos pacientes, identificando variantes no gene PROK2 e IGSF1 e variantes de significado incerto em genes potencialmente relacionados ao hipopituitarismo. Desses, dois casos (7,14%) indicaram um padrão digênico de herança. Conclusão: Concluímos que o WES é uma ferramenta robusta para o diagnóstico molecular do hipopituitarismo congênito, corroborando taxas reportadas na literatura e ressaltando a complexidade genética da doença. Este estudo enfatiza a importância de um diagnóstico genético detalhado para o manejo clínico e aconselhamento genético dos pacientes, promovendo uma melhor compreensão das bases genéticas do hipopituitarismo congênito.