Associação entre polimorfismos do gene SMAD3 com fibrose hepática na doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD)

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Corso, Mariana Pinheiro Xerfan
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Carcinoma hepatocelular; Cirrose hepática; Doença genética; Doenças metabólicas; Fígado gorduroso; Genetic disease; Hepatocellular carcinoma; Hepatopatia gordurosa não alcoólica; Liver cirrhosis; Metabolic diseases; Non-alcoholic fatty liver disease; Polimorfismo de nucleotídeo único; Single nucleotide polymorphism; Steatotic liver disease
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5168/tde-16092025-115649/

Introdução: A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) é uma doença complexa multifatorial também influenciada pela genética do indivíduo. No presente estudo, avaliamos a associação de polimorfismos do gene SMAD3, importante componente da via fibrogênica do TGF-1, na modulação da fibrose em pacientes com MASLD, em uma coorte brasileira. Métodos: Pacientes de uma coorte brasileira com MASLD (227 indivíduos com MASLD comprovada por biópsia) foram divididos em grupo de fibrose leve (F0-F2; n=74) ou avançada (F3-F4; n=154) com base em dados clínicos coletados durante um acompanhamento >7 anos. A coorte foi submetida a coleta de dados clínicos e de amostras de DNA na saliva; foram genotipados 8 SNPs de SMAD3 (rs10152544, rs11071932, rs11071937, rs12439500, rs12913547, rs12914140, rs2118610 e rs9806504). A análise dos dados genéticos foi realizada por testes não paramétricos univariados e regressão logística multivariada. Resultados: A amostra é principalmente feminina (70%) com idade média de 53,96 ± 9,64 anos e comorbidades metabólicas frequentes: diabetes (63%), hipertensão arterial (64%) e obesidade (50%); 90% dos pacientes apresentavam esteato-hepatite (MASH; NAS 4) relacionada à MASLD e 41% já apresentavam fibrose avançada. A análise univariada mostrou associações entre fibrose e os SNPs do SMAD3 rs9806504 (p = 0,0023), rs11071932 (0,025) e possivelmente rs10152544 (0,08) na coorte brasileira estudada. Os alelos C e G de rs10152544 e rs11071932 foram associados a fibrose leve e dessa forma à proteção contra fibrose avançada. A regressão logística confirmou as associações de rs11071932 (p=1,210-2, OR=6, (CI: 1,5-24)) e rs10152544 (5,10-3, 3,5 (1,5-8,3)) e possivelmente rs12913547 (5,5 10-2, 3,8 (1-15)). Diabetes (DM2) e dislipidemia no modelo de regressão melhoraram ligeiramente as associações. Entre as variáveis clínicas, a idade associou-se à fibrose (OR de 1,05 (IC 95%: 1,0141,1; p=0,07). DM2 e dislipidemia também foram significativamente associados à fibrose (ORs de 3,2 (IC 95%: 1,56,8) e 3,9 (IC 95%: 1,78,6) respectivamente). Conclusões: As variantes rs11071932, rs10152544 e rs12913547 estão associados a proteção da fibrose hepática avançada na coorte brasileira de MASLD, sendo independente de outros fatores e comorbidades, como DMT2 e dislipidemia. Estes resultados são a primeira evidência direta da implicação do TGF-1/SMAD3 na progressão da doença hepática em pacientes com MASLD/MASH, corroborando que esta é uma via crucial na patogênese da fibrose