Células dendríticas derivadas de monócitos e índices hematológicos em pacientes com glioblastoma submetidos a imunoterapia - Fogolin, Carla Sanzochi (2023)
Glioblastoma (GBM) é o tumor do sistema nervoso central (SNC), mais invasivo, indiferenciado, agressivo e comum em adultos. O tratamento padrão consiste na ressecção cirúrgica máxima seguida de quimioterapia e radioterapia concomitantes, e mesmo assim a sobrevida mediana dos pacientes é de apenas 15 meses, em muitos casos com baixa qualidade de vida. Esse quadro indica a necessidade do desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, dentre as quais, a imunoterapia baseada em células dendríticas (DC) é uma boa candidata, devido a sua capacidade única de ativar linfócitos T. Uma dessas abordagens está sendo testada em nosso laboratório, usando DC alogeneicas para vacinar os pacientes em substituição às DC autólogas, potencialmente disfuncionais. As DC são fusionadas com células do tumor do paciente, que fornecem os antígenos e o MHC autólogo. Esta estratégia já se mostrou eficaz em reverter o estado disfuncional das DC no melanoma e no carcinoma renal, aumentando sua capacidade de ativar linfócitos T CD4+ e CD8+. Para avaliar se esse fenômeno também acontecia nos pacientes com GBM, DC derivadas de monócitos (mo-DC) de pacientes foram produzidas em vários momentos (antes da cirurgia, após a cirurgia e antes de cada dose da vacina), e sua capacidade de estimular a proliferação de linfócitos T alogeneicos de doadores saudáveis foi avaliada. As análises encontraram uma grande variabilidade, tanto na resposta individual dos pacientes, quanto entre as doses das vacinas. Apesar da heterogeneidade das respostas, alguns fenômenos interessantes foram observados: houve um declínio na capacidade de estimulação dos linfócitos T CD4+ e CD8+ depois da cirurgia, sugerindo que já a retirada do tumor pode mudar o status do sistema imune; frequentemente a capacidade de estimulação dos linfócitos T aumentou no início da imunoterapia (entre a 2ª e a 4ª coletas), mas esta não se sustentou. O fenótipo das mo-DC, embora avaliado em número baixo de amostras, mostrou uma tendência para células com baixa atividade estimuladora, mas não tão nitidamente quanto o que foi visto em tumores renais e de mama. Além disso, mulheres e homens responderam de forma diferente, com os homens apresentando DC com maior capacidade aloestimuladora nas coletas iniciais e as mulheres com respostas maiores nas coletas mais tardias, sendo necessário, porém, confirmação desta tendência em número maior de pacientes. As razões granulócitos:linfócitos e plaquetas:linfócitos, que em determinadas neoplasias tem mostrado correlação com a evolução clínica, em nossos pacientes também variaram entre as coletas, mas, de modo geral pôde-se notar associação entre menores índices e maiores sobrevidas dos pacientes. Assim, observamos que a cirurgia, agudamente, e a imunoterapia, cronicamente, afetam a função linfo-estimuladora das mo-DC dos pacientes. Entretanto a grande heterogeneidade dos resultados impede que se conclua definitivamente quanto a seus efeitos e quanto a sua correlação com a evolução clínica dos pacientes.