O papel do fenômeno de \"exon-shuffling\" antigo e moderno na evolução de proteínas - Vibranovski, Maria Dulcetti (2005)
A partir da descoberta dos íntrons, muitas questões sobre sua origem vêm sendo discutidas como: porque eles existem em eucariotos e não são encontrados em procariotos, quando e como eles se originaram. Basicamente duas hipóteses existem para explicar a origem dos íntrons: \"introns-early\" e \"introns-late\". A primeira hipótese sugere que íntrons e éxons já existiam nos primeiros genes e os íntrons foram perdidos posteriormente na linhagem de bactérias. A hipótese oponente, introns-late, assume que os íntrons foram adicionados posteriormente durante a evolução, somente em eucariotos. Introns de genes diferentes podem sofrer recombinação durante a divisão celular e assim formar novos genes. Este processo permite e aumenta a freqüência de troca completa de éxons e, conseqüentemente, aumenta a probabilidade de novos genes funcionais serem formados. Este fenômeno é chamado de \"exon-shuffling\" e é um mecanismo importante em relação a origem de muitas proteínas novas em eucariotos. Entretanto, o papel do exon-shuffling na criação das proteínas no ancestral comum dos procariotos e eucariotos é o ponto de discordância entre as hipóteses introns-early e introns-late porque este mecanismo depende da presença dos introns no progenoto. Excesso de éxons simétricos é considerado uma evidência de exon-shuffling, já que a troca de éxons flanqueados por íntrons da mesma fase não muda o quadro de leitura do gene receptor. Nesta tese, apresentamos dois estudos relacionados ao papel do fenômeno de exon-shuffling na evolução das proteínas. No primeiro estudo, observamos que existe uma correlação significativa entre unidades simétricas de shuffling e a idade de domínios protéicos. Domínios antigos, presentes em procariotos e eucariotos, são mais freqüentemente flanqueados por íntrons de fase zero e são preferencialmente localizados nas partes centrais das proteínas. Domínios modernos são mais freqüentemente flanqueados por íntrons de fase um e estão presentes predominantemente nas extremidades das proteínas. Propomos um modelo no qual o shuffling de domínios antigos flanqueados por íntrons de fase zero deve ter sido importante durante a criação das partes centrais das proteínas no ancestral comum de eucariotos e procariotos. Shuffling de domínios modernos, predominantemente flanqueados por íntrons de fase um, deve ter sido importante para a origem das extremidades das proteínas durante a evolução de eucariotos. O segundo estudo trata do possível papel do exon-shuffling na evolução de peptídeos sinal em proteínas humanas. Recentemente, foi mostrado que existe uma predominância de íntrons de fase um próximo ao sítio de clivagem de peptídeos sinal em genes humanos [Tordai, H., Patthy, L. (2004) FEBS lett. 575:109-111]. Os autores sugeriram que tal distribuição é causada pela inserção de íntrons em sítios de inserção preferencial AGG. Apresentamos evidências de que o sinal observado não é tão forte como inicialmente mostrado e que não existe excesso desproporcional de AGG que daria suporte a inserção em sítios preferenciais. Como estas proteínas evoluíram através de exon-shuffling, levantamos a possibilidade de que este fenômeno possa também ter sido amplamente responsável pelo excesso de íntrons de fase um. Acreditamos que os dados presentes nestes dois estudos representam uma contribuição importante para o campo de estudo de evolução de íntrons e do fenômeno de exon-shuffling porque estes apresentam dados importantes e originais acerca do papel do \"exon-shuffling\" antigo e moderno durante a evolução das proteínas.