Avaliação da eficácia de ácido valproico combinado ao tratamento padrão de quimiorradioterapia concomitante baseada em cisplatina, em pacientes portadores de carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço localmente avançado - Mak, Milena Perez (2019)
Introdução: O tratamento padrão do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECP) localmente avançados (LA) irressecável é a quimiorradioterapia (QRT) baseada em cisplatina. O ácido valproico (VPA) atua como regulador epigenético através da inibição da deacetilação das histonas e apresenta ação radiossensibilizante in vitro. O objetivo do presente estudo foi avaliar a eficácia da associação de VPA a QRT e biomarcadores associados em pacientes portadores de CECP-LA candidatos à quimiorradioterapia baseada em cisplatina. Materiais e métodos: Estudo de fase II segundo desenho de Simon para avaliação da taxa de reposta (TR) radiológica após 8 semanas do término da QRT combinada ao VPA (P3). Coletou-se amostras para avaliação de perfil de microRNAs (saliva e plasma) pré-tratamento (P0), após 2 semanas de VPA (P1) e em P3, e acetilação de histonas (plasma) em P0, P1 e no término da QRT com VPA (P2). A expressão imuno-histoquímica de p16, HDAC2 e HR23B foi avaliada nos tumores. Os microRNAs (miRs) escolhidos a partir do perfil em plasma, foram validados por qPCR na saliva e estudos funcionais com vesículas extracelulares foram conduzidos. Resultados: Dez pacientes masculinos, tabagistas atuais ou passados, idade mediana de 55 anos (41-65) com tumores de orofaringe irressecáveis (p16 negativos) foram incluídos e tratados. O recrutamento foi suspenso devido a toxicidade excessiva. Em nove pacientes avaliáveis observou-se uma TR de 88%. Um escore H superior a 170 de expressão de HDAC2 apresentou 90% de acurácia em predizer a sobrevida livre de doença em 6 meses. Pacientes e voluntários sadios apresentaram perfis de microRNAs (miRs) distintos, com 169 miRs diferencialmente expressos, considerando false discovery rate de 5%. miRs supressores tumorais como miR-31, -222, -let-7a/b/e e -145 encontravam-se hipoexpressos em pacientes em comparação a voluntários sadios. Menores níveis de miR-let-7a/e em pacientes comparados a voluntários sadios foram validados em saliva com qPCR. Houve aumento da migração celular com acréscimo de vesículas extracelulares de pacientes não respondedores em comparação ao controle. Conclusões: A combinação de VPA a QRT mostrou sinais de eficácia, porém com toxicidades limitantes. Caracterizou-se um distinto padrão de expressão de miRs entre pacientes e voluntários sadios, sendo validados menores níveis de miR-let-7a/e em saliva