Papel dos linfócitos e macrófagos intratumorais, expressão imuno-histoquímica de PD-L1 e desmoplasia estromal no prognóstico dos carcinomas do colo uterino

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Larre, Ailma Fabiane de Andrade
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Câncer de colo; Colon Cancer; Early stage; Estágio inicial; Estroma reativo; Macrófagos; Macrophages; Microambiente; Microenvironment; PD-L1; Reactive Stroma; Relação tumor-estroma; Tumor-Stroma ratio
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-07102024-142618/

Introdução: O câncer do colo do útero é o terceiro tipo de câncer mais incidente entre mulheres no Brasil. Para cada ano do triênio 2023-2025 foram estimados 17.010 casos novos, o que representa uma taxa bruta de incidência de 15,38 casos a cada cem mil mulheres. O agente causador desta neoplasia, o papiloma vírus humano, usa mecanismos de evasão para escapar das barreiras imunológicas. A progressão tumoral é influenciada por uma complexa rede de diferentes elementos celulares, que compõem um microambiente favorável à ação viral. Características dos linfócitos infiltrantes tumorais (TILs) e do estroma refletem duas faces de um mecanismo intrínseco envolvido na interação tumor-hospedeiro e podem ser facilmente avaliados por exame histológico de rotina. Seu valor prognóstico pode ser demonstrado em diferentes tipos de tumores, mas são pouco explorados no câncer cervical. Além destes aspectos, outras características do estroma estão associadas à evolução dos tumores, como a morfologia dos fibroblastos associados ao tumor, um dos parâmetros usados para caracterizar o padrão reativo do estroma. Aprofundando o estudo do microambiente tumoral, marcadores imuno-histoquímicos podem identificar moléculas que desempenham um papel crucial nas diversas etapas da carcinogênese: a avaliação de linfócitos CD8 tem demonstrado correlação com a progressão de tumores e resposta à imunoterapia. Os macrófagos podem desenvolver fenótipos opostos durante a progressão dos tumores e podem ser objeto de estudo para novas drogas. O PD-L1 é o foco de algumas terapias-alvo, mas no câncer de colo tem resposta terapêutica inferior, quando comparado a outras neoplasias malignas. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel dos linfócitos e macrófagos intratumorais, expressão de PD-L1 e desmoplasia no prognóstico de pacientes com carcinoma de colo uterino. Metodologia: Nesse estudo retrospectivo analisou-se a associação de TILs, relação tumor-estroma, padrão de fibroblastos estromais, PD-L1, macrófagos CD163+ e linfócitos CD8 com prognóstico e variáveis clínico-patológicas. Foram avaliadas 61 pacientes com estágio inicial de câncer cervical. Revisou-se tipo histológico, grau do tumor, padrão Silva de invasão para adenocarcinomas, espessura do tumor, profundidade da invasão do estroma, invasão do espaço vascular linfático e status linfonodal. A mediana de seguimento foi de 37,77 meses (de 4,77 a 112,37 meses). Resultados: TILs altos foram associados ao tipo histológico escamoso (p = 0,003), alto grau do tumor (p = 0,041) e mais invasão linfovascular (p=0,009). A sobrevida geral média no grupo com TILs alto foi maior do que no grupo com TILs baixo (p=0,04, logrank test). Houve correlação entre TILS e CD8 (coeficiente de Spearman 0,715 [IC95% 0,561-0,822], p<0,0001). CD8 20 foi significativamente associado à invasão linfovascular presente (p=0.0422) e sem evidência de doença durante o seguimento (p= 0.0390). A proporção tumor-estroma não se correlacionou com nenhuma característica clínico-patológica ou sobrevida. Por outro lado, o padrão reativo do estroma composto por fibroblastos maiores e menor colagenização foi associado com o FIGO IB2 estágio (p=0,04), tumores maiores (p=0,02), profundidade de invasão (p=0,003) e espessura do tumor (p=0,02). Observaram-se mais recorrências no grupo de estroma reativo, sem significado estatístico. Estroma reativo foi associado à menor sobrevida livre de recorrência (p=0,05) e menor sobrevida geral (p=0,005). A expressão de PD-L1 foi positiva em sete (12,1%) casos. A sobrevida geral média no grupo PD-L1 positiva foi de 73,81 meses, enquanto no grupo PD-L1-negativo foi de 105,01 (p=0,63). Houve correlação entre PD-L1 e tipo histológico escamoso (p=0,004) e grau histológico 3 (p=0,048). CD 163 10% teve correlação significativa com invasão linfovascular (p=0,042), mas não com recidiva e nem com infiltração do estroma cervical. Conclusão: Os resultados indicam papéis relevantes da infiltração tumoral por células imunes (TILs, CD8+, CD163+, PD-L1) e da reação desmoplásica do estroma, embora independentes entre si. Os indicadores de ativação imune tendem a se associar com agressividade biológica dos tumores (tipo histológico, grau histológico e embolização vascular); já a resposta imune tende a se associar com melhor prognóstico; e a reação estromal desmoplásica está relacionada à infiltração local e tendência a pior prognóstico