Contribuição do estresse oxidativo para a ativação das vias NF-kB, FOXO e MAPK para atrofia muscular associada à insuficiência cardíaca: efeito do treinamento físico aeróbico - Cunha, Telma Fátima da (2015)
A musculatura esquelética tem um papel fundamental para a manutenção da homeostase do organismo. A perda de massa muscular está relacionada a prejuízos na qualidade de vida de indivíduos saudáveis, além de piorar o prognóstico de pacientes com doenças sistêmicas, como o câncer, o diabetes e a insuficiência cardíaca. Em quadros mais graves de insuficiência cardíaca, a perda excessiva de massa muscular associada a um reduzido consumo de oxigênio de pico, são considerados como preditores independentes de mortalidade. O aumento do estresse oxidativo tem sido apontado como um dos principais desencadeadores do aumento da degradação de proteínas na atrofia muscular. Na presente tese, investigamos a contribuição do estresse oxidativo para a ativação das vias de sinalização NF-kB, FOXO e MAPK na atrofia muscular desencadeada pela insuficiência cardíaca. Para compreender melhor os mecanismos envolvidos na ativação dessas vias pelo estresse oxidativo, utilizamos a linhagem de células musculares C2C12. Observamos que o tratamento com peróxido de hidrogênio (1,2mM, 12h) induziu um aumento do estresse oxidativo, o qual foi capaz de aumentar a atividade do proteassoma, desencadeando a atrofia dos miotúbulos. Verificamos também um aumento da expressão proteica de alguns componentes dessas vias de sinalização, como p-p38 e NF-kB; apontando para uma ativação diferenciada dessas vias pelo estresse oxidativo. Para verificar se essas vias de sinalização relacionadas ao estresse oxidativo estavam também relacionadas à atrofia desencadeada pela insuficiência cardíaca, avaliamos um modelo experimental de ratos com insuficiência cardíaca induzida pelo infartado do miocárdio. Observamos uma redução da área de secção transversa do músculo plantar, acompanhada de um aumento da inflamação sistêmica, de p38 e das atividades de NF-kB e do proteassoma. Como o treinamento físico aeróbico tem se apresentado como uma estratégia terapêutica não farmacológica eficaz na redução do estresse oxidativo e no restabelecimento da atividade do sistema ubiquitina proteassoma, submetemos os ratos infartados ao treinamento físico aeróbico em esteira rolante. O treinamento físico aeróbico preveniu a perda de massa muscular, reduzindo a inflamação sistêmica e as atividades de NF-kB e do proteassoma. Em conjunto, os resultados apontam para o estresse oxidativo como um fator preponderante para o aumento da degradação de proteínas relacionada à atrofia muscular, seja por indução de inflamação (TNF-α) ou por sua ação direta. Além disso, observamos que as vias de sinalização são ativadas de forma diferenciada nos dois modelos, sugerindo que a degradação de proteínas nos miotúbulos está relacionada ao controle de qualidade de proteínas e, nos ratos infartados, às alterações do metabolismo, servindo como fonte de energia. Já o treinamento físico aeróbico comprovou sua eficácia no restabelecimento da atividade do proteassoma, reduzindo a inflamação e a atividade de NF-kB, prevenindo assim, a perda de massa muscular