Novas abordagens na investigação genético-molecular no hipogonadismo hipogonadotrófico congenito - Yasuda, Caroline Schnoll (2023)
Introdução: O Hipogonadismo Hipogonadotrófico Isolado congênito (HHC) é causado por um defeito na produção ou secreção de GnRH pelo hipotálamo ou pela resistência hipofisária à ação do GnRH. O HHc é uma condição rara, clínica e geneticamente heterogênea; cerca de 50 a 60% dos indivíduos afetados apresentam anosmia associada, caracterizando a síndrome de Kallmann. Com o avanço das técnicas de biologia molecular na última década, um número cada vez maior de defeitos genéticos tem sido implicado na patogênese molecular do HHC congênito. No entanto, atualmente somente cerca de 40 a 50% dos casos de HHC apresentam diagnóstico molecular definido. O estudo das CNVs é indicado para investigação molecular de fenótipos sindrômicos complexos, porém até o presente momento, essa analise ainda não havia sido utilizada em uma grande coorte de pacientes com HHC. O Single Nucleotide Polymorphism Array (SNP-array) é uma técnica de citogenômica que permite avaliar, com uma maior resolução a detecção de variação no número de cópias (copy number variation - CNV). Objetivos: Detectar deleções ou duplicações submicroscópicas em um grupo selecionado de pacientes de HHC com apresentação sindrômica sem causa definida. Identificar novas regiões cromossômicas e/ou novos genes possivelmente relacionados à etiologia da HHC. E estabelecer a correlação entre o genótipo mutante e o fenótipo observado nesses pacientes. Pacientes e Métodos: A coorte foi constituída por 50 indivíduos, dos quais: 35 homens e 15 mulheres; 21 com síndrome de Kallmann e 29 com HHC normósmico. Onze deles apresentavam alguma característica clinica adicional não relacionada ao quadro reprodutivo, como defeitos da linha da média, malformações renais, surdez, anormalidades esqueléticas, alterações neurológicas ou distúrbios psiquiátricos. Os achados foram comparados com CNVs descritas em bancos de dados de controles normais compilados pelo Database of Genomic Variants, e também pelos estudos de CNV em indivíduos com fenótipos alterados, depositados no banco de dados do DECIPHER (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensemble Resources). Resultados: Foram identificadas 21 CNVs em 19 pacientes e entre os resultados mais importantes, destacamos três CNVs identificadas em regiões cromossômicas com genes codificantes e associados a síndromes conhecidas. Duas foram classificadas como patogênicas. Ambas deleções: uma de 515 kb, localizada no cromossomo 16 associada à síndrome de microdeleção 16p11.2 e a outra, de 598 kb localizada no cromossomo 15 abrangendo o gene SIN3A causador da síndrome Witteveen-Kolk. A terceira CNV foi uma VUS de destaque por ser uma duplicação de 40,6 kb do tipo intragênica envolvendo o gene KMT2C, causador da Síndrome de Kleefstra tipo 2 possivelmente associada ao HHC em alguns casos. Conclusão: Os resultados obtidos sugerem a associação de síndromes complexas ao HHC colocando principalmente os genes SIN3A e o KMT2C como possíveis genes candidatos nas próximas investigações de casos de HHC. Nossos resultados corroboram as evidências atuais da importância da análise global do número de cópias genômicas como um teste genético-clínico para elucidação diagnóstica em pacientes com HHC especialmente os casos sindrômicos