Avaliação genômica da infertilidade masculina idiopática por azoospermia não obstrutiva - Grangeiro, Carlos Henrique Paiva (2018)
Infertilidade conjugal é uma doença do sistema reprodutivo que acomete cerca de 20% dos casais e na qual o fator masculino responde por metade desses casos. A infertilidade masculina é um fenótipo complexo que abrange diferentes fatores. Os fatores genéticos envolvidos variam desde mutações pontuais, microdeleções no cromossomo Y, até alterações cromossômicas, como a Síndrome de Klinefelter. Mesmo após avaliação clínicolaboratorial detalhada, metade dos pacientes permanece sem a identificação de um fator causal, caracterizando a infertilidade idiopática. Nesse grupo, observamos com maior frequência os pacientes com falha espermatogênica primária, que clinicamente apresentam oligozoospermia grave ou azoospermia não obstrutiva (ANO) e, no qual, preponderam fatores genéticos ainda desconhecidos. Para auxiliar na compreensão de possíveis alterações genômicas, sejam as variantes de número de cópias (CNVs) ou as regiões de perda de heterozigosidade (LOHs), envolvidas com infertilidade masculina idiopática, 16 pacientes com ANO e 6 controles foram investigados pela técnica de hibridação genômica comparativa (aCGH) utilizando a plataforma 4x180 CGH+SNP Agilent® com análise dos dados pelo software Nexus 8.0. Não foram observadas diferenças significativas tanto no número, como no tamanho das alterações genômicas em ambos os grupos. Foram descritas 18 novas alterações genômicas com efeito sobre a produção espermática, distribuídas na forma de 12 ganhos, 3 perdas e 3 LOHs. Os ganhos mais significativos para o fenótipo azoospermia não obstrutiva foram descritos em 7q36.3, 17q21.33, Xq21.1 e Yp11.2. Nessas regiões, os genes com maior impacto sobre o fenótipo foram, respectivamente, SHH, COL1A1, COX7B e LINC00279. Ganhos envolvendo a sub-banda Yq11.223 e contendo cópias dos genes DAZ1 e DAZ4 foram considerados benignos. As três perdas detectadas em 2q31.1, 3p21.1-21.31 e 15q11.2, contendo, respectivamente, os genes DLX1, CACNA2D2 e representantes da família de receptores olfatórios foram consideradas relevantes. A análise das LOHs em fenótipos complexos é escassa e desafiadora. No presente trabalho, foram descritas 3 dessas alterações, localizadas em 1p31.1, 7q21.1 e 12q21.1-21.2 e compartilhadas por mais de um indivíduo infértil. A descrição dessas alterações genômicas contribui para a compreensão de mecanismos complexos e ainda pouco estudados, que resultam em azoospermia não obstrutiva decorrente da falha espermatogênica primária.