Efeitos da inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina e da inibição da síntese de corticosterona na ativação de neurônios do córtex pré-frontal medial e da amígdala basolateral durante as respostas de medo condicionado ao contexto em ratos adolescentes e adultos - Cardoso, Rodrigo Campos (2022)
O medo condicionado tem sido utilizado como modelo para transtornos de ansiedade, como o transtorno de estresse pós-traumático. A literatura aponta para a importância do papel do sistema de neurotransmissão serotoninérgico e da sinalização por glicocorticoides na modulação das respostas condicionadas de medo. Estes sistemas atuariam em diversas estruturas encefálicas que estão relacionadas as respostas comportamentais e fisiológicas a este protocolo, dentre estas destacam-se o córtex pré-frontal medial (mPFC) e o complexo basolateral da amígdala (BLA). O mPFC possui duas regiões que atuam de forma antagônica em resposta ao condicionamento aversivo, o mPFC pré-límbico (PL) e o infra-límbico (IL). O mPFC-PL estaria relacionado a expressão de comportamentos condicionados aversivos, como o medo. Por outro lado, o mPFC-IL modularia a extinção de respostas condicionadas aversivas. O BLA, por sua vez, teria papel importante na sinalização de estímulos aversivos para outras regiões, como o mPFC. Além disso, durante a adolescência as sinapses locais, aferências e eferências do mPFC estão passando por um importante processo de maturação que podem, de alguma forma, diferenciar as respostas de adolescentes a de adultos ao protocolo de condicionamento de medo. Desta forma, buscamos entender como os tratamentos com a imipramina (um inibidor da síntese de serotonina e/ou noradrenalina) ou a metirapona (um inibidor da síntese de corticosterona) afetariam a expressão do comportamento condicionado de medo bem como a sua extinção. Além disso, buscamos avaliar a ativação neuronal nas áreas PL e IL, além do BLA em resposta a este mesmo protocolo. Para tanto, animais adolescentes (PND=29) e adultos (PND=59) foram submetidos ao condicionamento de medo contextual que consistiu em sessões de habituação, condicionamento, teste e quatro reexposições subsequentes, a extinção do medo condicionando. Os animais foram tratados com imipramina ou metirapona em três diferentes momentos: entre a habituação e o condicionamento, entre o condicionamento e o teste e, três semanas antes do condicionamento, para avaliarmos os efeitos de longo prazo dos tratamentos neste mesmo protocolo. Animais do grupo controle, em cada uma das condições e idades receberam tratamento com veículo. A avaliação da ativação neuronial foi feita em dois momentos distintos: após o teste ou após a extinção. Em animais tratados entre a habituação e o condicionamento observamos que a imipramina atenuou o medo em animais adultos durante o teste, sem efeitos na extinção. Este efeito comportamental foi acompanhado de diminuição da ativação de neurônios no mPFC e BLA. Em animais adolescentes, observamos um efeito da imipramina aumentando o congelamento durante a extinção, sem alterar a atividade nas áreas estudadas. A metirapona, por sua vez, apresentou efeitos semelhantes em adolescentes e adultos, com uma diminuição do congelamento durante o condicionamento, o teste e a extinção do medo. Em adultos, observamos uma diminuição da atividade do BLA, já em adolescentes, um aumento da atividade do mPFC-IL em resposta ao tratamento. Quando tratamos os animais entre o condicionamento e o teste não observamos efeitos da imipramina em adultos, porém em adolescentes o tratamento diminuiu o congelamento durante o teste e a extinção, sem efeitos na ativação neuronal. Em animais tratados com a metirapona, novamente observamos efeitos comportamentais semelhantes em adolescentes em adultos: atenuação do medo no teste. Em adolescentes, porém, o tratamento aumentou o congelamento durante a extinção do medo condicionado. O tratamento com metirapona aumentou a atividade do mPFC-IL durante a extinção em adolescentes e adultos. Por fim, ao tratarmos os animais 21 dias antes do condicionamento observamos diminuição do congelamento em adultos tratados com impramina, sem efeitos no comportamento de adolescentes. A metirapona, no entanto, foi capaz de diminuir o congelamento em adolescentes durante o teste e a extinção da memória de medo, sem efeitos na ativação neuronal nas áreas estudadas em adolescentes. Nossos dados apontam que a serotonina e os glicocorticóides desempenham um papel modulatório nas respostas de medo condicionado ao contexto e que este papel depende da idade em que o animal é submetido ao protocolo, bem como momento que ocorrem os tratamentos (antes ou após o condicionamento). Os efeitos de longo prazo da imipramina foram observados apenas em adultos, enquanto os da metirapona somente em adolescentes. De modo geral, observamos que os tratamentos com imipramina e metirapona alteram a ativação de neurônios no mPFC e BLA em curto prazo, mas não em longo prazo. Isso aponta que as alterações observadas no tratamento de longo prazo podem depender de outros mecanismos que não a ativação de neurônios do mPFC e do BLA.