Farmacocinética não compartimental e populacional do tamoxifeno em pacientes em tratamento para o câncer de mama: estudo do metabolismo, estado hormonal e polimorfismo genético - Ximenez, João Paulo Bianchi (2018)
O tamoxifeno (TAM) é o tratamento referência para o câncer de mama sensível ao estrogênio. O TAM é metabolizado em aproximadamente 40 metabólitos, sendo o endoxifeno (END) 100 vezes mais potente do que o fármaco inalterado como antiestrogênico nas células mamárias cancerígenas. O presente estudo avalia a influência do estado hormonal (Capítulo 2) e do polimorfismo genético (Capítulo 3) na farmacocinética do TAM e seus metabólitos END, 4-hidroxitamoxifeno (4-HTAM) e N-desmetiltamoxifeno (NDTAM) em pacientes (n=40) em tratamento adjuvante para o câncer de mama com TAM (20 mg/dia) há mais de 80 dias e fenotipadas para o CYP2D6, CYP3A4/5 e P-gp. As amostras seriadas de sangue foram colhidas no intervalo de dose de 24 h de administração do TAM. O TAM e seus metabólitos foram analisados em plasma por LC-MS/MS (Capítulo 1). O método não apresentou efeito matriz e mostrou linearidades para o TAM e END no intervalo de 1-1250 ng/mL, para o 4- HTAM de 0,4-500 ng/mL e para o NDTAM de 2-2500 ng/mL de plasma. Os coeficientes de variação e os erros padrão relativos dos estudos de precisão e exatidão foram inferiores a 15%. No Capítulo 2, as pacientes foram divididas nos grupos pré-menopausa (n=20) e pósmenopausa (n=20) com o objetivo de avaliar a influência do estado hormonal na farmacocinética não compartimental do TAM. As pacientes em pré-menopausa mostraram menores valores (teste t de Student, p<0,05) de CSS para o metabólito ativo END (redução de 135%), para o TAM e para os metabólitos 4-HTAM e NDTAM (redução de 70-80%) quando comparadas às pacientes em pós-menopausa. Além do estado hormonal, a raça branca ou não branca também foi definida como uma variável para os valores de CSS do END, enquanto o peso corporal foi definido como uma variável para os valores de CSS do NDTAM. No Capítulo 3, foi desenvolvido e validado um modelo de farmacocinética populacional preciso e de capacidade preditiva para o TAM e seus metabólitos END, 4-HTAM e NDTAM, empregando o modelo não linear de efeitos mistos para as 40 pacientes investigadas, com o objetivo de simular pacientes para a avaliação da influência de polimorfismos genéticos. As razões de CSS para o TAM e seus principais metabólitos para as pacientes simuladas (n=100) com fenótipos PM e NM para o CYP2D6 e CYP3A4/5 mostram que o fenótipo PM do CYP2D6 não altera os valores de CSS do TAM, 4-HTAM e NDTAM, mas reduz em aproximadamente 80% os valores de CSS do metabólito ativo END, enquanto o fenótipo PM para o CYP3A4/5 aumenta em cinco vezes os valores de CSS do TAM e reduz em 50% os valores de CSS dos metabólitos END, 4-HTAM e NDTAM. A variabilidade nas concentrações plasmáticas do metabólito ativo END pode ser inferida como multifatorial considerando que foram observadas concentrações menores que o limiar de 6 ng/mL para todas as pacientes simuladas com fenótipo PM para o CYP2D6 e para 5 entre as 40 pacientes investigadas fenotipadas como NMs ou IMs para o CYP2D6. Logo, o monitoramento das concentrações plasmáticas do END, e não o fenótipo do CYP2D6, pode ser inferido como bom candidato para orientar a estratégia de otimização do regime de dosagem do TAM no tratamento do câncer de mama.