Cálculo de um escore poligênico baseado no transcriptoma cortico-estriatal e suas implicações no transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) - Moraes, Beatriz Lugli Machado de (2024)
O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é uma condição do neurodesenvolvimento caracterizada por sintomas elevados e prejudiciais de desatenção, hiperatividade e/ou impulsividade. Fatores biológicos influenciam a etiologia do TDAH, caracterizado como um transtorno multifatorial altamente poligênico. Assim, o objetivo geral da presente dissertação de mestrado foi avaliar o papel de escores de risco poligênico baseados em transcriptoma (ePRS, de escore de risco poligênico baseado em expressão) do TDAH em relação a aspectos clínicos desse transtorno. A predição da expressão foi realizada em uma amostra clínica que possui informações de varredura genômica, a Adult ADHD Porto Alegre Cohort (N = 1665). O programa PrediXcan foi empregado para estimar a expressão gênica tecido-específica com dados genotípicos individuais e para avaliar a associação direta com o TDAH. As áreas cerebrais escolhidas para calcular o escore foram o núcleo caudado (NC) e o córtex cingulado anterior (ACC), já associadas com o TDAH na literatura. Além disso, o estudo de sequenciamento de RNA (RNA seq) em tecido post mortem de casos com TDAH e controles utilizado como referência para direcionar os genes presentes nos escores focou nessas duas áreas. Embora aproximadamente 200 transcritos tiveram um valor-P menor do que 0,05 na comparação de expressão predita entre casos e controles, nenhum sobreviveu à correção para múltiplos testes. Além disso, não houve replicações de genes diferencialmente expressos que foram significativos no estudo de RNA seq de referência. Em relação aos escores, tanto o ePRS NC quanto o ePRS-ACC e o PRS convencional para TDAH não foram associados com o status caso-controle, tampouco com a gravidade do TDAH ou com o volume do NC e a área de superfície do ACC rostral ou caudal em uma subamostra com dados de neuroimagem. As medidas de neuroimagem foram significativas entre casos e controles. Portanto, os ePRSs e o PRS de TDAH ainda não se mostram como sendo ferramentas associadas com TDAH de adultos em uma amostra de brasileiros. Embora a miscigenação possa ter um impacto substancial nessas associações devido ao viés eurocêntrico observado nos bancos de dados utilizados como referência, é importante ressaltar que as análises de sensibilidade envolvendo um subgrupo de euro-brasileiros também não resultaram em achados significativos.