MicroRNAs 221 e 222 na sobrevivência e quimiorresistência em câncer de tireoide - Tiepolo, Julia Mangolin (2024)
Estatísticas recentes revelam que a maioria das mortes relacionadas ao câncer de tireoide é devida à progressão de carcinomas papilíferos (CPs) diferenciados, refratários ao iodo radioativo. Apesar dos avanços nos tratamentos com o uso de inibidores de tirosina cinases (TKIs), não houve cura efetiva até o presente momento. Os pacientes desenvolvem resistência aos tratamentos, o que resulta em menor taxa de sobrevida. Na última década, com o objetivo de ampliar a compreensão dos mecanismos envolvidos na agressividade dos CPs, o papel de microRNAs (miRs) tem sido amplamente estudado. Destacam-se o miR-221 e miR-222, ambos superexpressos nos casos mais agressivos e de recidiva, com níveis circulantes elevados no soro/plasma de pacientes previamente a procedimentos cirúrgicos e significativamente reduzidos após a cirurgia, sendo, portanto, considerados como potenciais marcadores nesta patologia. Sabendo-se da correlação entre os níveis de expressão destes miRs nos casos mais agressivos, da atuação destes sobre a sobrevivência e do desenvolvimento de perfis resistentes aos tratamentos com TKIs, nosso objetivo foi ampliar a compreensão dos mecanismos moleculares de miR-221-3p e miR-222-3p sobre a morte e a proliferação celular em CPs. Para isso, inibimos a expressão destes miRs em linhagens humanas TPC-I e BCPAP de CP e, posteriormente, realizamos ensaios funcionais de morte e proliferação celular. Demonstramos que, após a inibição desses miRs, houve um aumento na morte celular, assim como uma redução da proliferação nas linhagens de CP. Realizamos adicionalmente a superexpressão destes mesmos miRs nas linhagens, porém não observamos alterações na morte ou proliferação celulares. Posteriormente, realizamos uma análise in silico para avaliar potenciais alvos de miR-221 e miR-222 envolvidos na apoptose. Destacamos as proteínas Caspase 3 e BMF como alvos preditos de miR-221 e miR-222. A Caspase 3 é uma caspase efetora, fundamental para o processo de morte celular programada. Demonstramos que, após a inibição desses miRs, houve aumento da expressão de pró-caspase 3. Adicionalmente, demonstramos que a expressão de miR-221-3p e miR-222-3p aumentou na linhagem BCPAP após a exposição a diferentes concentrações de Sorafenibe, principal TKI utilizado no tratamento do CP, durante 24 horas. Concluímos que miR-221-3p e miR-222-3p, frequentemente superexpressos em CPs agressivos, favorecem a viabilidade celular e podem estar envolvidos na quimiorresistência desses tumores ao TKI Sorafenibe.