Consequências da hiperhomocisteinemia sobre a resposta à endotelina-1 e fenilefrina em corpo cavernoso de ratos - Côco, Hariane (2012)
A hiperhomocisteinemia (HHcy) tem sido associada à disfunção endotelial, em decorrência do aumento de ânion superóxido (O2-) e redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), fatos estes que poderiam acarretar disfunção erétil. O objetivo deste trabalho foi estudar as consequências da HHcy sobre as respostas à endotelina-1 (ET-1) e fenilefrina (PhE) em corpos cavernosos de ratos, bem como os mecanismos envolvidos. Os animais foram divididos em dois grupos, os quais receberam água (controle) ou DL-homocisteina tiolactona (DL-HcyT, grupo HHcy), na dose de 1 g/Kg/dia, via oral por 15 dias. Análises morfológicas, de colágeno e expressão de -actina não revelaram macroalterações na estrutura de corpos cavernosos de ratos HHcy, sugerindo que alterações na funcionalidade destes tecidos não decorrem de modificações estruturais. A HHcy acarretou aumento dos níveis de O2- em corpos cavernosos de ratos, avaliados por microscopia confocal. A reatividade vascular foi avaliada para KCl, nitroprussiato de sódio (NPS), acetilcolina (ACh), ET-1, IRL-1620 e PhE. Não foram observadas alterações na reatividade vascular para KCl ou NPS. O relaxamento induzido por ACh foi reduzido em corpos cavernosos de ratos HHcy. A contração induzida por ET-1, via receptores ETA, mostrou-se aumentada em corpos cavernosos de ratos HHcy, sugerindo possível envolvimento de O2- basais em vias intracelulares, decorrentes da ativação de receptores ETA. Observou-se prejuízo do relaxamento induzido por ET-1 e IRL-1620 em corpos cavernosos de ratos HHcy, por ativação de receptores ETB. O prejuízo do relaxamento induzido por IRL-1620 foi decorrente da produção e/ou biodisponibilidade reduzida de NO. A expressão de RNAm para pré-pró-ET-1, enzima conversora de ET-1 e receptores ETA e ETB não foram alteradas em decorrência da HHcy. O Emax da PhE foi aumentado em corpos cavernosos de ratos HHcy, em decorrência de aumento nos níveis basais de O2- e redução de fatores moduladores negativos da contração, tal como peróxido de hidrogênio (H2O2), sugerindo possível prejuízo da enzima superóxido dismutase. A participação de metabólitos derivados da isoformas da enzima óxido nítrico sintase (NOS), eNOS, nNOS e iNOS que modulam negativamente a contração da PhE, mostraram-se importantes nesta resposta. Na HHcy, os metabólitos derivados principalmente da iNOS estão prejudicados, possivelmente por redução da atividade da NOS, processo de desacoplamento e/ou redução da biodisponibilidade de NO por interação com espécies reativas de oxigênio (ERO), formando peróxinitrito. A expressão de nitrotirosina, indicador da presença de peroxinitrito, não foi alterada em corpos cavernosos de ratos HHcy. As dosagens plasmáticas de nitrato mostraram redução dos níveis de NO em ratos HHcy, sendo sugestivo de redução de sua biodisponibilidade. A HHcy não alterou a expressão de RNAm para eNOS, nNOS e iNOS em corpos cavernosos de ratos. Os metabólitos da enzima cicloxigenase-1 (COX-1) e COX-2 participam modulando negativamente a contração da PhE e a HHcy não alterou esta modulação. Concluindo, a HHcy intermediária, por sua capacidade de aumentar os níveis basais de O2-, pode afetar a função vasoativa, contração e relaxamento, do peptídeo ET-1, bem como aumentar a resposta de contração à PhE em decorrência de prejuízo de H2O2 e redução de metabólitos derivados da iNOS em corpos cavernosos de ratos.