O envolvimento de quimiocinas e de fator ativador de plaquetas (PAF) na resistência e na patogênese da infecção experimental por Trypanosoma cruzi em camundongos - Aliberti, Júlio César Soares (1998)
Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas em humanos, que apesar do controle da transmissão pelo vetor organizada pelas instituições de saúde pública, ainda acomete milhões de pessoas na América Latina. Esta infecção é caracterizada inicialmente pela detecção de parasitas circulantes na corrente sanguínea e por uma intensa reação inflamatória, a princípio no sítio de inóculo dos parasitas e posteriormente, atingindo vários tecidos, principalmente os tecidos neuronal, muscular esquelético e muscular cardíaco. A miocardite chagásica constitui o principal dano resultante da infecção por este protozoário. Vários mecanismos têm sido propostos para tentar explicar a gênese da miocardite chagásica, no entanto, há, ainda hoje, muita controvérsia sobre os mecanismos que regem este fenômeno. O recrutamento de leucócitos durante uma resposta imune é um fenômeno finamente regulado. Vários fatores produzidos pelo hospedeiro podem controlar este tráfego de leucócitos, dentre estes as quimiocinas. Estas moléculas constituem uma crescente família de moléculas cuja principal função biológica é a indução de quimiotaxia dessas células. Na presente tese verificamos que durante a infecção pelo T. cruzi ocorre a expressão de RNAm para múltiplas quimiocinas no sítio de inóculo dos parasitas, as quais correlacionam-se diretamente com o tipo celular que migrou após a infecção. A expressão de RNAm de quimiocinas também foi verificada no miocárdio destes animais durante a fase aguda da infecção, nos levando a sugerir que a gênese da miocardite chagásica possa ser mediada pela produção local de quimiocinas no animal infectado. Além disso, verificamos que durante a resposta inflamatória na fase aguda da infecção pelo T. cruzi, a expressão de quimiocinas, bem como a composição celular dos infiltrados inflamatórios está sendo modulada pelas citocinas IFN-γ e TNF-α, uma vez que a infecção nos animais geneticamente deficientes de IFN-γ resultou num aumento da expressão de KC e MIP-2 e concomitante influxo aumentado de neutrófilos. Por outro lado, os animais deficientes do receptor p55 de TNF- α não apresentaram influxo de neutrófilos nem expressão de KC ou MIP-2, no entanto, apresentaram um significativo aumento do número de linfócitos e concomitante aumento da expressão de Crg-2/JP-10, Mig e RANTES. Sugerindo que as citocinas IFN-γ e TNF-α modulam a reação inflamatória durante a fase aguda da infecção pelo T. cruzi através da modulação da produção de quimiocinas. O envolvimento de quimiocinas e do fator ativador de plaquetas (PAF) também foi investigado. Nossos resultados demonstram que tanto PAF como as β quimiocinas, MIP-lα, IYIIP-lβ, RANTES e JE/MCP-1, são capazes de induzir a produção de Óxido Nítrico (NO) por macrófagos de camundongos, o qual é responsável pelo controle da multiplicação intracelular do parasita. Nossos resultados também mostram que PAF é um dos componentes que modulam a resistência a infecção in vivo, uma vez que o tratamento de camundongos infectados com um antagonista do receptor de PAF aumentou a suscetibilidade destes animais à infecção. Por último, também verificamos que T. cruzi apresenta resposta quimiotática in vivo frente a estímulo com PAF ou com JE/MCP-1. Esta resposta ocorreu de maneira-dose dependente e possível de ser inibida por antagonistas. Estes resultados abrem uma nova perspectiva dentro do estudo da patogenia das infecções parasitárias, tanto pela sugestão de que os parasitas possam apresentar receptores para moléculas oriundas do hospedeiro, como pela resposta do parasita a este estímulo, sugerindo que o parasitismo tecidual é a resultante da interação entre o parasita e as células do hospedeiro.