Do design à síntese de inibidores de catepsinas como alvos contra o SARS-CoV-2 - Souza, Wellington Falcão de (2025)
A síndrome respiratória aguda grave causada pelo coronavírus 2 (SARS-CoV-2), agente etiológico da doença do coronavírus 2019 (COVID-19), entra nas células epiteliais respiratórias por meio da ativação proteolítica da proteína espícula (S) por proteases do hospedeiro. As principais enzimas envolvidas nesse processo incluem TMPRSS2 e catepsina L, além da furina uma convertase de proproteína que cliva a proteína S no sítio S1/S2. Essas proteases facilitam a entrada viral ao mediar alterações conformacionais na proteína spike, permitindo a fusão de membranas e a infecção subsequente. Enquanto as TMPRSS2 e catepsina L são cruciais para a entrada do vírus, a protease principal viral (Mpro, também conhecida como 3CLpro) desempenha um papel essencial na replicação pós-entrada. A inibição de Mpro continua sendo uma estratégia terapêutica fundamental, ao impedir a clivagem das poliproteínas virais necessárias para a replicação e maturação do vírus. Na busca por novos inibidores de Mpro, nosso grupo identificou anteriormente o composto Neq1103, uma dipeptidil nitrila, como uma promissora molécula líder (pKi = 6.4). A partir do esqueleto do Neq1103, empreendemos uma campanha racional de desenho e síntese de ligantes peptidomiméticos visando simultaneamente Mpro e a catepsina L. Embora os análogos resultantes tenham apresentado afinidade limitada por Mpro, esse esforço levou à descoberta de três potentes inibidores de catepsina L Neq1148, Neq1169 e Neq1239, que demonstraram elevada atividade antiviral in vitro contra o SARS-CoV-2. Notavelmente, a eficácia desses compostos foi comparável à de Nirmatrelvir (Neq1183), embora este último não atue sobre a catepsina L. Esses achados destacam a inibição da catepsina L como uma estratégia antiviral complementar viável, contribuindo para o avanço do desenvolvimento terapêutico contra coronavírus.