Análise estereosseletiva da tioridazina e seus principais metabólitos: um estudo cinético de biotransformação empregando fungos - Borges, Keyller Bastos (2006)
BORGES, K. B. Análise estereosseletiva da tioridazina e seus principais metabólitos: um estudo cinético de biotransformação empregando fungos. 2006. 124f. Dissertação (Mestrado) Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2006. Atualmente, existe um grande interesse em estudar a biotransformação estereosseletiva de fármacos, incluindo os processos que reproduzem as vias de metabolização in vivo. Alguns desses estudos estão sendo realizados empregando microrganismos como, por exemplo, fungos. A cromatografia líquida de alta eficiência é umas das técnicas que pode ser empregada para a resolução, identificação e quantificação das espécies quirais formadas. A tioridazina (THD) é um fármaco quiral, com atividade antipsicótica utilizado para o tratamento da esquizofrenia. Possui como principais metabólitos a tioridazina-2-sulfóxido (THD-2-SO) e tioridazina-2-sulfona (THD-2-SO2), ambos com atividade antipsicótica, e a tioridazina-5-sulfóxido (THD-5-SO), que contribui para o efeito cardiotóxico do fármaco. Portanto, o presente trabalho tem por finalidade o desenvolvimento de um método de análise estereosseletiva da THD-2-SO e THD-5-SO em meio de cultura para avaliação do potencial de biotransformação da THD por alguns fungos. A melhor resolução dos estereoisômeros da THD-2-SO e THD-5-SO foi obtida utilizando a coluna CHIRALPAK® AS e fase móvel hexano : etanol : metanol (92:6:2, v/v/v) + 0,5% de dietilamina. A extração líquido líquido foi utilizada na preparação das amostras, tendo como solvente extrator o éter etílico. O método desenvolvido apresentou recuperação em torno de 100% para todos os compostos avaliados. Os coeficientes de variação e erros obtidos nos estudos de precisão e exatidão, intra e interensaios, foram inferiores a 10%. O método desenvolvido e validado foi empregado para avaliar o potencial de biotransformação da THD por 12 fungos endofíticos isolados de Tithonia diversifolia, Viguiera arenaria e Viguiera robusta e 1 fungo de solo (Penicillium waksmanii). Dentre os 13 fungos avaliados, quatro merecem destaque por apresentarem um potencial de biotransformação estereosseletivo mais evidenciado: Phomopsis sp. (TD2) apresentou maior mono-5-sulfoxidação para as formas (S)-(SE) e (R)-(FE) (9,3% e 5,8%, respectivamente);Glomerella cingulata (VA1) apresentou maior mono-5-sulfoxidação para as formas (S)-(SE) + (R)-(FE) (39,7%); Diaporthe phaseolorum (VR4) apresentou maior mono-2-sulfoxidação para as formas (S)-(SE) e (R)-(FE) (84,4% e 82,5%, respectivamente) e Aspergillus fumigatus (VR12) apresentou maior mono-2-sulfoxidação das formas (S)-(FE) (20,7%) e (R)-(SE) (34,4%).