O papel da sinalização adenosinérgica nos efeitos do tipo antidepressivo do canabidiol e potenciais mecanismos moleculares envolvidos - Silveira, João Raphael Campos Alves da (2025)
O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição psiquiátrica prevalente e incapacitante, associada a um grande impacto na saúde global e na economia. Apesar da eficácia dos tratamentos farmacológicos disponíveis, mais de um terço dos pacientes diagnosticados não alcança remissão sustentada dos sintomas, além de apresentarem efeitos colaterais significativos. Diante disso, cresce o interesse por novos alvos terapêuticos. Nesse sentido, o Canabidiol (CBD), principal constituinte não psicotomimético da planta Cannabis sativa, demonstra potencial antidepressivo em modelos animais. Embora diversos alvos moleculares já tenham sido identificados, os mecanismos envolvidos nesses efeitos ainda não foram completamente elucidados. Resultados in vivo e in vitro demonstram que o CBD modula alostericamente receptores adenosinérgicos e inibe o transportador de adenosina ENT-1. O sistema adenosinérgico está implicado na fisiopatologia de transtornos psiquiátricos e representa um potencial alvo terapêutico para o desenvolvimento de novos fármacos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar a participação desse sistema no efeito do tipo antidepressivo do CBD, bem como os potenciais mecanismos moleculares associados. Para isso, camundongos machos C57BL/6 com 8 semanas foram submetidos aos testes de campo aberto e nado forçado. O tratamento agudo com CBD (30 mg/kg) promoveu efeito do tipo antidepressivo no teste do nado forçado. No entanto, o pré-tratamento com o antagonista seletivo de receptores A2A, SCH-58261 (1,0 mg/kg), bloqueou esse efeito, enquanto o antagonista A1, CPT (10 mg/kg), não exerceu influência. De maneira similar, o pré-tratamento com o SCH-58261 (1,0 mg/kg) também impediu o efeito do tipo antidepressivo do fármaco inibidor de ENT-1, dipiridamol (10 mg/kg). Em estudos moleculares, células HEK293T transfectadas foram submetidas ao ensaio de NanoBiT e ao imageamento por microscopia confocal. No ensaio de NanoBiT, o CBD (500nM), na presença de CB1R e A1R, potencializou o efeito do agonista CGS (500nM) na ativação do receptor A2A. Ainda, o CBD (500nM e 1µM) reduziu o número de heterômeros A2AR-A1R, A2AR-CB1R e A2AR-D2R de forma variável, dependendo da duração da incubação. Em ensaios de microscopia confocal com o biossensor de adenosina GRABAdo1.3, o CBD (1µM) modulou os níveis extracelulares de adenosina de forma semelhante aos inibidores de ENT-1. Esses resultados sugerem que a ativação do receptor A2A está envolvida no efeito tipo antidepressivo do CBD. Além disso, o CBD interage com o sistema adenosinérgico, modulando a sinalização da adenosina.