A ancestralidade de populações do Nordeste brasileiro com elevadas frequências de casamentos consanguíneos e prevalência de doenças genéticas raras - Farias, Allysson Allan de (2018)
A idade da mutação e a ancestralidade local de segmentos cromossômicos que contém mutações associadas a doenças autossômicas recessivas em populações miscigenadas brasileiras continuam desconhecidas. Adicionalmente, a determinação dos níveis de endogamia continua grosseiramente estimados por abordagem genealógica e nada se sabe sobre a linhagem materna das famílias com indivíduos com doenças autossômicas recessivas. A tese está dividida em dois estudos. O primeiro visou calcular os níveis de endogamia pela abordagem de grandes regiões em homozigose, estimar a idade da mutação e inferir a ancestralidade local para determinar a origem de cada segmento cromossômico contendo mutações em KLC2, IMPA1, MED25 e WNT7A. Foram genotipadas amostras de 19 pacientes com doenças autossômicas recessivas. Os dados genotipados passaram por distintos procedimentos de filtragem para estimar os níveis de endocruzamento por abordagem molecular, para calcular a idade das mutações por meio de haplótipos, para inferir a ancestralidade global utilizando ADMIXTURE e Análise de Componentes Principais, e de forma refinada foi inferida a ancestralidade local pelo software RFMix combinando os dados de nossas amostras com os dados do projeto 1000 genomas (one thousand genome project - 1KGP) e projeto de diversidade genômica Simons (Simons genomic diversity project - SGDP). Os resultados apresentados não diferiram bastante do esperado para populações endogâmicas e miscigenadas do nordeste brasileiro de acordo com a literatura. A mutação em KLC2 mostrou-se mais antiga em relação às demais. Em um segundo estudo, para os indivíduos com mutação em KLC2 prosseguimos com a inferência dos haplogrupos de DNA mitocondrial para determinar a origem da linhagem materna das famílias. Onze pacientes com mutação em KLC2 foram escolhidos para sequenciamento de Sanger da região controle do DNA mitocondrial para determinação da matrilinhagem. Foi encontrado um possível haplogrupo fundador que pode corroborar narrativas históricas de entrada de mães sefarditas no litoral do Nordeste junto com os holandeses. Ambos trabalhos apresentam como novidade a contribuição para identificar a origem e entender como essas doenças são mantidas e dispersas em populações do Brasil e do mundo. Em especial, a matrilinhagem exibiu evidências de ligação entre as mães de famílias com indivíduos com mutação em KLC2 e mães de judeus sefarditas portugueses