O papel de klotho na morfogênese e diferenciação da glândula mamária murina. - Pereira, Mariane (2020)
O desenvolvimento da glândula mamária ocorre majoritariamente na fase pós-natal, com a extensão e ramificação dos ductos mamários durante a puberdade, e a diferenciação e renovação do epitélio a cada ciclo gestacional. Dentre as vias que regulam esses processos na glândula mamária, estão as via de Wnt, de insulina e IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina), de FGF (fator de crescimento fibroblástico) e as reguladoras do canal de cálcio TRPV6. Klotho, uma proteína inicialmente descrita por sua ação antienvelhecimento, possui diversas atividades biológicas, que incluem a regulação das vias acima descritas. Klotho inibe as vias de Wnt, de insulina e de IGF-1, é coreceptor obrigatório para FGF23 e estabilizador do canal de cálcio TRPV5 e 6 na membrana plasmática. Muitas das vias sabidamente reguladas por klotho são importantes para o desenvolvimento normal da glândula mamária e estão algumas vezes implicadas em sua progressão tumoral. Apesar dessas correlações, o papel de klotho nesse órgão nunca foi estudado. Assim, esse trabalho visa uma compreensão inicial do papel de klotho na morfogênese e diferenciação mamária murina. O desenvolvimento da glândula mamária selvagem (WT) e da deficiente em klotho (KL) foi comparado em animais de 3, 4 e 8 semanas de idade.As glândulas mamárias do animal selvagem (WT) e do deficiente em klotho (KL) não diferem até a puberdade (3 semanas), mas passa a divergir a partir da quarta semana de vida, quando o desenvolvimento dos ductos dos animais KL se mostra atrasado. A glândula mamária KL mostrou-se capaz de responder ao estímulo de Estrógeno e Progesterona, porém sua morfologia difere marcadamente do epitélio WT, com atraso na extensão de ductos, brotos terminais dilatados e ramificações laterais anormais. Os transplantes da glândula KL ou WT inteiras em animais WT, ou somente do epitélio KL em um estroma selvagem (cleared fat pad), sugerem que klotho tem tanto função autônoma quanto não autônoma nesse órgão. Em culturas tridimensionais, organóides de células epiteliais mamárias primárias deficientes em KL são menos coesos do que os organoides de células WT, sugerindo um possível papel de klotho na interação célula-célula . Em conjunto, os dados sugerem que klotho exerce papel tanto autônomo quanto não autônomo na morfogênese da glândula mamária murina.