Síntese, funcionalização e prospecção biológica de fragmentos heterocíclicos baseados em núcleos heteroaromáticos subexplorados - Fumagalli, Fernando (2019)
O aumento do conhecimento sobre os mecanismos macromoleculares de diversas doenças tem permitido a identificação de vários alvos terapêuticos, porém o desenvolvimento de fármacos para esses alvos não seguiu na mesma velocidade. Além disso, a presença de padrões estruturais inovadores nesses fármacos é baixa. Neste cenário, buscamos, ao mapear o espaço químico medicinal de compostos heteroaromáticos, introduzir novos fragmentos úteis no desenvolvimento de compostos bioativos inovadores. Para tanto, duas abordagens foram avaliadas: 1) Estudo da viabilidade de síntese de dois núcleos heteroaromáticos sem síntese descrita na literatura. 2) Estudo de uma nova rota sintética para obtenção do núcleo furo[2,3-b]piridina, bem como a viabilidade de sua funcionalização e aplicação no desenvolvimento de compostos com atividade antituberculose. Em relação a primeira abordagem (Capítulo 1), para o núcleo 22 (piridazina-piridona) foi possível explorar uma rota sintética que, embora, ainda não tenha sido possível obter o composto desejado, o mesmo necessita apenas de uma etapa de aromatização para ser obtido. Já para o núcleo 20 (pirido-piridazinona), após o estudo de diversas estratégias sintéticas, foi possível obtê-lo, em baixos rendimentos, e, portanto, a otimização da rota sintética, bem como a completa caracterização dele, ainda serão necessários. Durante a exploração das diversas estratégias para a síntese do núcleo 20, foi possível, a partir de resultado inesperado em uma delas, verificar uma nova rota sintética para compostos furo[2-3-b]piridina substituídos nas posições C-2 e C-3, o que foi objeto de estudo da segunda abordagem descrita nesta tese (Capítulo 2). Utilizando condições brandas e livre de metais, foi possível obter diversas furanopiridinas com diferentes substituições em C-2 (arílico ou alquílico), utilizando diversos cloretos de ácidos ou anidridos. Além disso, foi verificado que o anel furânico do núcleo furanopiridínico é estável na reação de hidrólise do éster em C-3, porém quando na presença de hidrazina é formado um novo padrão estrutural com anel pirazolona, proveniente da abertura do anel furano. Em relação a reatividade química da porção piridínica desse núcleo, em reações de ativação da ligação C-H, foi possível realizar a borilação seguida de acoplamento cruzado de Suzuki na posição C-5. Já arilação radicalar ocorreu em C-4 e a fluorinação direta em C-6. Porém, os rendimentos destas reações não foram satisfatórios. Com isso, foi avaliado a reatividade do derivado N-óxido da furanopiridina com diferentes agentes ativantes e nucleófilos. Com o uso de anidrido tríflico como agente ativante, foi possível a iodação em C-5, bromação em C-4 e hidroxilação em C-4 e C-6. Já utilizando PyBroP, como ativante, foi possível realizar reações de aminação nas posições C-4, C-5 e C-6. Esses compostos tiveram a atividade biológica contra Mycobacterium tuberculosis avaliada, onde um dos compostos apresentou atividade promissora, tanto contra cepas laboratoriais, quanto cepas de isolados clínicos multirresistentes. Além disso, esse composto apresentou alto índice de seletividade, e por ser um fragmento, permitirá futuras otimização estruturais.