Aplicação do conceito do par iônico e seus efeitos sobre a lipofilicidade de brometos de amônio quaternários estruturalmente análogos a procaína, com atividade de bloqueio da transmissão neuromuscular, para estudos de (Q)SAR - Silva, Guilherme Martins da (2016)
Modelos de Relações Quantitativas entre Estrutura Química e Atividade Biológica (QSAR), previamente gerados no grupo para uma série de brometos de N-benzil-N,N-dimetil-2-(4-X-benzamido)etan-1-amônio substituídos (compostos estruturalmente análogos à procaína), mostraram uma contribuição positiva da lipofilicidade (expressa pelo parâmetro lipofílico, logPapp) para a atividade de bloqueio da transmissão neuromuscular observada para estes. Como os compostos desta série são sais de amônio quaternários, sendo alguns altamente hidrofílicos, as determinações dos seus valores de logPapp pelo método shake-flask acarretam dificuldades experimentais, levando a altas incertezas. Para contornar estas dificuldades, em outro trabalho iniciado no grupo, sugeriu-se, como estratégia metodológica, avaliar a aplicação do conceito do par iônico, usando, para tanto, um contraíon grande e hidrofóbico. Assim, observou-se, para um único composto desta série, o aumento da sua lipofilicidade, por possível formação de par iônico, tornando-o menos hidrofílico. Nesta dissertação, visando ampliar os estudos envolvendo a aplicação desta estratégia metodológica e seus efeitos sobre a lipofilicidade, outros compostos foram selecionados para que uma faixa mais ampla de valores de LogPapp pudesse ser avaliada. Para tanto, os valores de logPapp de cinco compostos desta série foram determinados pelo método shake-flask, usando o sistema n-octanol/água, avaliando-se, ainda, os efeitos da força iônica na partição. Para estes, a faixa de valores de LogPapp determinados variou de -1,73 a 0,99. Para avaliar a aplicação do conceito do par iônico como estratégia, os valores de LogPapp destes compostos foram determinados na presença de diferentes concentrações do contraíon hidrofóbico n-octil sulfato de sódio (OcS). Verificou-se aumento da lipofilicidade com aumento das concentrações de OcS. Obteve-se, também, os correspondentes valores de LogPapp extrapolados para concentração zero de OcS (LogPapp0), que concordaram, dentro do erro experimental, com os valores determinados diretamente na ausência de OcS. Estes resultados indicam que o conceito do par iônico pode ser aplicado como estratégia metodológica, para melhorar as condições experimentais e diminuir as incertezas nas determinações de valores de LogPapp para esta série de brometos de amônio quaternários hidrofílicos. Finalmente, foram realizados experimentos complementares para verificar a formação de par iônico: (i) determinações dos valores de logP da benzamida (composto sem carga permanente) na presença de OcS; (ii) análise por RMN de um dos compostos desta série, na presença de OcS. Ambos indicaram que, somente para os brometos de amônio quaternários estudados, o aumento da lipofilicidade observado ocorre por possível formação de par iônico. E, ainda, foi avaliada a aplicação do conceito do par iônico e seus efeitos sobre a lipofilicidade do QX-222 e do brometo de neostigmina (compostos altamente hidrofílicos), revelando limitações na sua aplicação como estratégia metodológica.