Ácidos graxos de cadeia média como ligantes da proteína PPAR - Liberato, Marcelo Vizoná (2009)
Receptores ativados da proliferação de peroxissomos (PPAR) são receptores nucleares que regulam o metabolismo de gordura e glicose, adipogênese e polarização de macrófagos, e são os mediadores da ação de uma grande classe de fármacos usada no tratamento de diabetes tipo 2, as tiazolidinadionas (TZD). Enquanto as TZDs reduzem a glicose do sangue e aumentam efetivamente a sensibilidade à insulina, elas podem também apresentar efeitos colaterais como aumento do risco de complicações cardiovasculares, ganho de peso, retenção de fluido e toxicidade hepática. Por causa disso, novos fármacos que possuem respostas mais favoráveis devem ser desenvolvidos, e o mecanismo de ativação do PPAR por ligantes vem sendo intensamente examinado. Para entender a relação entre a ligação de agonistas ao PPAR e a ativação transcricional, pretendíamos primeiramente obter cristais de PPAR-LBD (domínio de ligação ao ligante) humano na forma apo. Porém, surpreendentemente, a análise do sítio de ligação ao ligante revelou a presença de três pequenas moléculas, identificadas como ácidos nonanoicos e octanoicos. Este trabalho reporta a análise da estrutura cristalográfica do PPAR LBD complexado simultaneamente com três ácidos graxos de cadeia média (AGCM), provindos de bactérias (organismo de expressão), localizados no sítio de ligação ao ligante. A análise estrutural e funcional sugere que os AGCM são agonistas parciais que estabilizam a conformação do LBD do PPAR por mecanismo independente da hélice 12.