Estudos computacionais da enzima N-miristoiltransferase de Plasmodium falciparum e seus inibidores como candidatos a agentes antimaláricos - Garcia, Mariana Lopes (2017)
A malária é uma doença infecciosa causada pelos parasitas do gênero Plasmodium e transmitida pelo mosquito Anopheles spp. Devido ao surgimento de casos de resistência aos fármacos disponíveis novos alvos e candidatos a fármacos são necessários. Recentemente, a enzima N-miristoiltransferase (NMT) foi confirmada como essencial para o parasita e validada como alvo terapêutico para o desenvolvimento de candidatos a fármacos antimaláricos. O objetivo desse trabalho foi identificar os determinantes moleculares responsáveis pela atividade inibitória de uma série de derivados benzotiofênicos frente à NMT. Nesse sentido, estudos de relação quantitativa estrutura-atividade (QSAR) 2D e 3D foram desenvolvidos para dois conjuntos de dados de derivados benzotiofênicos como inibidores da enzima do parasita (PfNMT) e a homóloga humana (HsNMT). Além disso, estudos de modelagem por homologia da PfNMT foram conduzidos. Os estudos de QSAR 2D foram desenvolvidos pelo método de Holograma QSAR (HQSAR). O modelo estrutural de PfNMT foi aplicado na construção dos modelos QSAR 3D CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) e CoMSIA (Comparative Molecular Similarity Index Analysis). Os estudos de QSAR 3D foram conduzidos com diferentes métodos de cálculo de carga parcial atômica (Gasteiger-Hückel, MMFF94 e AM1-BCC, CHELPG e Mulliken) e de alinhamento molecular (Máxima Subestrutura Comum, alinhamento flexível e baseada no alvo molecular). Os melhores modelos construídos pelos métodos de QSAR 2D e 3D foram robustos, internamente consistentes e com elevada capacidade de predição da atividade de novos compostos contra a PfNMT. Os mapas de contribuição e de contorno geraram informações importantes sobre a relação estrutura-atividade dos compostos. Os resultados permitiram a identificação das bases moleculares responsáveis pela atividade dos inibidores benzotiofênicos e são úteis para o planejamento de novos inibidores mais potentes e seletivos para a enzima do parasita.