Populações ameríndias da América do Sul: estudo multi-locus e inferência histórico-demográfica e seletiva - Nunes, Kelly (2011)
O presente estudo aborda dois temas principais: a) história demográfica das populações nativas do continente americano e b) como a história demográfica e seletiva molda a diversidade e diferenciação dos genes HLA nessas populações. As populações ameríndias apresentam uma história evolutiva peculiar, com padrões demográficos distintos das outras populações do mundo. Estudos anteriores sugerem que elas possuem: a) baixa diversidade genética e alta diversidade inter-populacional em relação às demais populações do planeta; b) um gradiente de diminuição de diversidade no sentido norte-sul do continente americano; c) altos níveis de variabilidade intra-populacional e baixos níveis de variabilidade genética inter-populacional nas populações que vivem na região oeste da América do Sul, em comparação às populações do leste. Contudo, esses achados são baseados em estudos que apresentam uma deficiência amostral para populações ameríndias das terras do baixo rio Amazonas. No presente estudo nós suprimos essa deficiência ao analisar 11 populações das terras baixas do rio Amazonas e 3 populações do centro-sul do Brasil. Constatamos que: a) as populações do leste e oeste da América do Sul são altamente diferenciadas, corroborando estudos anteriores; b) a diferenciação entre as populações do leste da América do Sul é maior que entre as populações do oeste (região andina e noroeste da América do Sul) em acordo com estudos anteriores; c) a maior diferenciação entre as populações do leste da América do Sul é causada por grupos específicos (Arara do Iriri, Araweté, Surui e Ticuna Tarapaca), que apresentam histórias evolutivas peculiares; d) análises excluindo essas populações mostram que para o conjunto restante de populações, o nível de diferenciação das regiões do leste é similar ao encontrado para a diferenciação na região noroeste do continente sul americano; e) o leste da América do Sul é dividido em dois grupos populacionais distintos (oeste da Amazônia e leste da Amazônia/Centro-Sul do leste da América do Sul) e com diferente ancestralidade genética (o oeste da Amazônia com maior componente genético do Noroeste da América do Sul e o leste da Amazônia/Centro-Sul com maior componente Andino), em acordo com o modelo de rotas migratórias proposto por SCHMITZ, 1983 O perfil da variabilidade genética dos genes HLA nas populações nativas da América (com grande número de alelos e alguns com frequência muito distinta de outras regiões do mundo) diferem dos demais genes até então analisados nessas populações. Os genes HLA, localizados na região do MHC, estão envolvidos na resposta imune adaptativa e tem como função apresentar peptídeos na superfície celular. Diversos estudos mostram que os genes HLA estão evoluindo sob regime de seleção balanceadora. No presente estudo investigamos as contribuições da história demográfica e seletiva para moldar a variabilidade genética nas regiões adjacentes aos genes HLA em populações nativo-americanas. Para tanto, comparamos o perfil de 16 microssatélites na região do MHC com 61 microssatélites espalhados pelo genoma (controle demográfico) em 28 populações ameríndias, 1 africana e 1 europeia. Verificamos que: a) os microssatélites da região do MHC apresentam alto nível de desequilíbrio de ligação entre si; b) apresentam maior diferenciação inter-populacional do que os microssatélites espalhados pelo genoma. Este sinal é oposto ao que esperávamos verificar para genes evoluindo sob seleção balanceadora. Estudos anteriores mostram que mesmo populações que são compostas por conjuntos de alelos HLA distintos apresentam baixos níveis de diferenciação. Sugerimos que a seleção poderia estar favorecendo alelo (ou conjunto de alelos) específico em diferentes regiões geográficas, e que como os índices de diferenciação populacional como o FST estimam a variância das frequências alélicas, ele seria \"cego\" para a diferença na composição alélica das populações. Como estudo de caso analisamos o gene HLA-B, que, nas populações nativas da América, apresenta um conjunto composto por alelo endêmico e por alelos que ocorrem em alta frequência no continente americano e em baixa frequência fora dele. Com intuito de verificar se há sinais de seleção nas regiões adjacentes a este gene, analisamos seis microssatélites flanqueadores a ele em 28 populações nativas. Estimamos a heterozigose dos microssatélites associada a um determinado alelo de HLA-B bem como o grau de associação dos alelos de microssatélites com as linhagens e os alelos de HLA-B. As análises mostram que: a) de modo geral, a heterozigose associada aos alelos endêmicos é semelhante à observada em alelos cosmopolitas (com exceção dos alelos HLA-B*3909 e B*3543); b) a diferenciação observada a partir dos microssatélites adjacentes é maior entre as linhagens de HLA-B do que dentro das linhagens; c) haplótipos específicos de microssatélites apresentam forte associação com as linhagens de HLA-B. Esses resultados são surpreendentes visto que as linhagens de HLA-B já existiam antes mesmo da especiação humana. Sugerimos que a baixa heterozigose associada às linhagens pode estar relacionada a dois fatores: a) o gargalo populacional ocorrido durante a entrada do homem moderno no continente americano; b) seleção atuando no favorecimento não apenas os alelos mais também as linhagens de HLA-B. Desta forma concluímos que apesar da intensa história demográfica, as populações ameríndias apresentam sinais da atuação de forças seletivas na região do MHC