Antichagásicos potenciais: síntese de pró-fármacos recíprocos de megazol e primaquina - Polli, Michelle Carneiro (2003)
A doença de Chagas é uma das doenças parasitárias mais graves da América Latina, apresentando alto impacto sócio-econômico. Nos 21 países endémicos, estima-se que de 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas pelo parasita e que ocorram, aproximadamente, 50.000 mortes a cada ano. Existem apenas dois fármacos disponíveis para o tratamento, no entanto, tais compostos apresentam alta incidência de efeitos adversos e eficácia inadequada contra a fase crônica da doença. Assim sendo, toma-se de extrema importância a pesquisa por novos compostos tripanomicidas. A alta atividade antichagásica potencial do megazol, derivado nitro-heterocíclico, já foi demonstrada. A primaquina, clinicamente utilizada em malária, também apresenta atividade tripanomicida. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação molecular que tem como objetivo melhorar as características do fármaco protótipo. Diante do exposto, e devido ao ligeiro sinergismo entre primaquina e megazol, observado em ensaios in vitro com T. cruzi, o objetivo final desse trabalho foi sintetizar pró-fármaco reciproco de megazol e primaquina. Com base na especificidade da cruzipaína, protease encontrada somente no T. cruzi, planejou-se utilizar peptídio - Lys-Arg - e aminoácidos - Lys, Arg - como grupos espaçantes. Inicialmente, pró-fármaco com espaçante succínico inespecífico foi obtido para fins de comparação. No caso dos pró-fármacos recíprocos com espaçantes especificas, chegou-se à síntese dos intermediários: succinilmegazol, éster metílico do succinilmegazol, succinilprimaquina, otimizando-se a síntese de Lys(Cl-Z)-primaquina, Arg(Tos)-primaquina e Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-primaquina. Estes serão, posteriormente, transformados nos derivados de liberação específica potencial. O pró-fármaco com espaçante peptídico provavelmente terá melhor atividade e maior seletividade visto que o composto megazol-succinil-primaquina apresentou elevado valor de IC50, em ensaios in vitro, provavelmente por não estar ocorrendo a liberação completa dos fármacos.