Vias de transdução de sinal e polimorfismo de Toll-like Receptors na carcinogenese por HPV - Oliveira, Lucas Boeno (2016)
Seres humanos dependem incessantemente de um sistema de reconhecimento efetivo contra infecções para sobreviver. Dentre as diversas proteínas que compõem a resposta imune inata estão os receptores do tipo Toll (TLR Toll-like Receptors), que possuem a função de reconhecer padrões moleculares associados a patógenos e dar início a uma resposta imune adequada. O carcinoma do colo uterino é uma das principais causas de morte de mulheres por câncer mundialmente, sendo o terceiro tipo de câncer mais comum entre mulheres. Este tipo de neoplasia é vinculada etiologicamente à infecção pelo Papilomavírus humano (HPV). Dentre as principais proteínas virais, E6 e E7 são responsáveis pela manipulação dos processos celulares para promover ciclo viral, sendo essenciais no processo de transformação celular. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar a importância da via de sinalização de TLRs sobre a infecção por HPV. O polimorfismo rs5743836, na região promotora de TLR9, capaz de alterar a expressão deste receptor, foi estudado quanto à influência sobre a história natural da infecção por HPV em uma coorte de mulheres brasileiras; nenhuma associação relevante foi encontrada, indicando que este polimorfismo não interfere significativamente na resposta à infecção e risco de desenvolvimento de lesões no colo do útero causadas por HPV. Proteínas componentes da via de TLRs demonstraram serem alvos de interação com E6 de HPV16; dentre elas, o notável adaptador MyD88 e IKKε, enzima ativadora de importantes transfatores do sistema imune. Estas interações foram aqui estudadas. A interação de E6 com MyD88 resultou em estabilização da proteína viral, o que parece não depender do sítio LxxLL presente em MyD88, como ocorre com outros parceiros moleculares de E6. O sítio de interação de E6 com IKKε coincide com a região onde se localiza o sítio catalítico desta enzima, sugerindo a ação de E6 na ativação de proteínas alvo de IKKε. Esta interação foi observada em queratinócitos, células alvo das infecções por HPV. A produção de citocinas foi afetada por E6 de HPV16, resultando num aumento da quantidade de IL-8 e IL-6; a indução desta citocina poderia ser explicada pela ativação de IKKε. Estes resultados apontam para a capacidade do HPV16 de interferir com o sistema imune, contribuindo para o processo de carcinogênese.