Investigação de predisposição hereditária ao câncer em mulheres com câncer de endométrio proficientes para o sistema de reparo de malpareamento de DNA - Santis, Jessica Oliveira de (2021)
Câncer de endométrio (CE) é o tipo mais comum de neoplasia do sistema ginecológico na mulher. Em cerca de 5% dos casos, tumores endometriais têm etiologia hereditária, causados por variantes germinativas. Na maioria dos casos, as variantes em pacientes com CE são identificadas nos genes do sistema de reparo de malpareamento de DNA (MMR), e portanto, em mulheres diagnosticadas com síndrome de Lynch (SL). Porém outras síndromes e outros genes não associados a síndromes, já foram descritos em famílias com casos de câncer de endométrio. Embora existam estudos associando CE com síndromes de predisposição a câncer, uma parcela significativa dos casos não são diagnosticados, e isso pode ser justificado pela sobreposição dos casos de SL. Este estudo teve como objetivo identificar variantes germinativas em genes associados a síndromes de predisposição ao câncer, em mulheres com CE que apresentem tumores proficientes para o sistema MMR e histórico pessoal e familiar de câncer. Um total de 42 mulheres concordaram em fazer a parte da casuística de pacientes com tumores proficientes. Foi realizada a coleta do histórico pessoal e familiar de câncer, e as pacientes foram classificadas como de alto ou baixo risco para predisposição ao câncer, baseado em critérios clínicos do histórico de câncer adaptados da Sociedade de Ginecologia Oncológica (SGO). Os casos de alto risco foram sequenciados por um painel de 40 genes associados a predisposição ao câncer para identificação de variantes germinativas. As variantes foram anotadas de acordo com sua patogenicidade, e foram consideradas variantes significativas aquelas classificadas como patogênicas, provavelmente patogênicas e variantes de significado incerto (VUS). Casos com variantes germinativas patogênicas em heterozigose foram encaminhadas para sequenciamento de variantes somáticas, para auxiliar na elucidação da etiologia do tumor. Das 42 pacientes, 26 (61,9%) foram classificadas como de alto risco e 16 (38,1%) como de baixo risco. A idade média ao diagnóstico das pacientes foi de 58 anos, e como era esperado nas características tumorais, a histologia endometrióide (92,8%) e o diagnóstico em grau I (76,2%), foram as mais comuns. Foi observada uma diferença entre a média de idade de mulheres classificadas de alto risco e baixo risco (p = 0.0572). Invasão do tumor em mais de 50% do miométrio está associado com a idade ao diagnóstico, encontrado em maior frequência em mulheres diagnosticadas com mais de 50 anos (p = 0,0090). As características clínicas mais raras, como diagnóstico antes dos 50 anos, histologias não-endometrióides e grau de estadiamento avançado, foram identificadas em pacientes de alto risco. Como resultado da análise germinativa, foram identificadas 18 variantes significativas em 12/26 pacientes sequenciadas. Três variantes foram classificadas como patogênicas, MLH3:p.S1037*, MUTYH:p.G396D e SEC23B:p.R550*, e quinze classificadas como variantes de significado incerto, todas em heterozigose. Em uma paciente foi identificada uma variação em número de cópias no gene PTEN, com uma duplicação dos éxons 6 a 9. As variantes nos genes MLH3 e PTEN ainda não foram relatadas na literatura, enquanto a variante em SEC23B nunca foi relatado em CE. Em quatro pacientes foram identificadas mais de uma variante, incluindo duas pacientes com variantes patogênicas. A análise de variantes somáticas identificou mutações em genes em concordância com o germinativo com 3/4 casos sequenciados. Como conclusão, foram identificadas variantes germinativas em genes não pertencentes ao sistema MMR, trazendo consigo a possibilidade de estudos de novas causas genéticas ao câncer de endométrio. Os achados deste projeto apoiam o conceito de que mulheres com tumores de endométrio estáveis, que apresentem histórico pessoal ou familiar de câncer, devem ser consideradas para investigação e aconselhamento genético.